腦微出血與急性缺血性卒中溶栓后出血轉化的相關性研究

薛靜，王昊，高培毅，祁宇，郝麗娜

急性缺血性卒中溶栓治療后伴發的癥狀性出血轉化（hemorrhage transformation，HT）是溶栓治療的嚴重并發癥，并與患者不良預后相關[1-2]。經過研究證實的具有臨床意義的出血轉化危險因素包括溶栓治療、溶栓藥物劑量、治療前頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）顯示的水腫及占位效應、卒中嚴重程度和患者年齡，其他的危險因素包括高血糖、合并使用肝素、治療時間及血管重建治療成功的時間[3-4]。

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指在梯度回波成像（gradient-recalled echo，GRE）或磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上2～5 mm的圓形低信號影，邊界清楚，周圍無水腫，并排除蒼白球鈣化及動脈流空信號影[5]，病理學是指腦小血管周圍少量出血形成含鐵血黃素沉積，CMBs提示腦內微血管出現玻璃樣變和淀粉樣變。有研究表明，CMBs的出現會增加原發性腦出血及缺血性卒中患者自然病程下的出血轉化風險[6-7]。那么，CMBs陽性的患者是否可以接受溶栓治療，是卒中醫師一直關注的問題。Charidimou等[8]關于腦微出血和溶栓治療后出血轉化的關系的meta分析結果表明，CMBs雖然可以增加HT的風險，但不應作為溶栓治療的禁忌證，由此需要對CMBs和HT的相關性進行進一步的細化研究。本研究通過評估CMBs陽性組和陰性組患者溶栓治療后出血轉化的情況，以及CMBs部位分組和數量分級與HT的關系，探討腦微出血與急性缺血性卒中溶栓后出血轉化的相關性，為靜脈溶栓治療提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選擇2012年1月-2015年6月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院經急診綠色通道接受溶栓治療并符合入選標準的急性缺血性卒中患者。所有患者或家屬均簽署知情同意書，本研究經北京天壇醫院倫理委員會批準。

入選標準：①年齡8～18歲；②基線磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查在卒中發病后6 h內進行；③臨床癥狀、體征、影像表現符合缺血性卒中的診斷；④基線和隨訪MRI均完成SWI檢查序列，且圖像可用于評估（無明顯運動偽影等）。排除既往卒中遺留明顯后遺癥[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2分]的患者。所有患者記錄基線美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、高血壓、糖尿病、吸煙史。

1.2 影像學檢查 采用德國Siemens Magnetom 3.0T MRI儀進行MRI檢查?；€和溶栓（24±12）h后隨訪MRI檢查成像序列，包括彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和SWI等序列。DWI采用多層單發射回波平面成像（single-shot echo-planar imaging，SS-EPI）序列，層厚5 mm，采集19～23層覆蓋全腦，b（彌散敏感系數）值分別為0和1000 s/mm2。b=1000異常區域用來表征梗死核心灶。SWI序列重復時間（repetition time，TR）28 ms，回波時間（echo time，TE）20 ms，翻轉角150，層厚1.2 mm，間距0，層數72，視野19 cm×23 cm，采集矩陣320×220。MRA采用三維時間飛躍法（three dimension time of flight，3D-TOF），TR 20 ms，TE 3.2 ms，視野24 cm×24 cm，采集矩陣320×224。

1.3 圖像評估

1.3.1 CMBs的評估和分組 根據是否存在CMBs將患者分為CMBs陽性組和CMBs陰性組。

CMBs陽性判定標準：SWI圖像上，腦實質內2～5 mm的圓形低信號影，邊界清楚，周圍無水腫，并排除蒼白球鈣化及血管流空信號影[5]。

同時根據CMBs病灶的部位和數量對患者進行分組和分級。CMBs部位分組：L1組，CMBs主要位于深部白質組（基底節區、丘腦、腦干、小腦半球）；L2組，CMBs主要位于腦葉組；L3組，CMBs累及此次發病責任病灶區域。CMBs的數目分級，按照CMBs總的個數分為4級：0級：無；1級：1～5個；2級：6～10個；3級：＞10個[9]。

1.3.2 急性缺血性卒中溶栓后HT的判定和分組標準 本研究結合DWI圖像，在SWI圖像上評估HT情況。參照歐洲協作性急性卒中研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ），將HT分為四類：①出血性梗死Ⅰ型（hemorrhagic infarction，HI-Ⅰ），梗死灶邊緣的小斑點狀出血（圖1D）；②出血性梗死Ⅱ型（HI-Ⅱ），梗死區域內融合的斑點狀出血，無明顯占位效應；③腦實質血腫Ⅰ型（parenchymal hematoma，PH-Ⅰ），血腫體積≤30%梗死體積伴輕微的占位效應；④腦實質血腫Ⅱ型（PH-Ⅱ），血腫體積＞30%梗死體積伴明顯的占位效應，或梗死灶外出血（圖2D）[10]。

圖2 腦微出血陽性/HT-II型

臨床隨機對照試驗結果顯示，HI-Ⅰ、HI-Ⅱ和PH-Ⅰ型多為無癥狀性HT，而PH-Ⅱ型多為癥狀性HT，后者和不良預后相關[10-11]。故本研究將HT分型進行改良分型，將入組患者分為：HT陰性組（圖3D），HT-Ⅰ型（包括HI-Ⅰ、HI-Ⅱ和PH-Ⅰ型）（圖1D）和HT-Ⅱ型（PH-Ⅱ型）（圖2D）。

上述圖像由兩名高年資神經放射科醫生進行評價，并達成一致。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。CMBs陽性和陰性組組間基線資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗，應用行×列資料的χ2檢驗對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況、CMBs陽性患者中不同發生部位的HT分型情況、CMBs不同數目分級的HT分型差別進行統計學分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 患者基本資料 共有80例患者符合納入標準，其中男58例，女22例，平均年齡（56±12）歲。CMBs陽性患者占31.3%（25/80）；溶栓后HT陰性患者占55%（44/80），HT-Ⅰ型占34%（27/80），HI-Ⅱ型占11%（9/80）。

其中，CMB陽性組患者中，HT陰性組12例（48%），HT-Ⅰ型9例（36%），HI-Ⅱ型4例（16%）；CMBs陰性患者55例（68.7%），其中HT陰性組32例（58.1%），HT-Ⅰ型18例（32.7%），HI-Ⅱ型5例（9.1%）。CMBs陽性組和陰性組患者在性別、高血壓、糖尿病史、吸煙史、NHISS評分等方面比較，差異均無顯著性（P＞0.05），而年齡差異具有顯著性（Z=-2.393，P=0.017）。CMBs陽性組患者平均年齡（59.9±13.3）歲高于CMBs陰性組（56.5±12.1）歲。

2.2 CMBs陽性組和陰性組HT分型的比較 采用行×列資料的χ2檢驗對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況進行比較，結果表明差異無顯著性（χ2=1.108，P=0.575），但CMBs陽性組中HI-Ⅱ型的比例（16%）高于CMBs陰性組（9.1%）（表1）。

2.3 CMBs發生的部位分組與HT分型比較

CMBs陽性的25例患者中，L1組13例，L2組5例，L3組7例。對CMBs陽性患者中不同發生部位的HT分型情況進行比較，結果表明差異無顯著性（χ2=4.930，P=0.295）（表2）。

2.4 CMBs的數目分級與HT分型比較 CMBs陽性的25例患者中，按照數目分級，1級21例，2級2例，3級2例。對CMBs的不同數目分級的HT分型差別進行統計學分析，差異無顯著性（χ2=5.886，P=0.208）（表3）。

圖3 腦微出血陽性/HT陰性

3 討論

循證醫學證據表明重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是急性缺血性卒中最為有效的治療方法，而血栓溶解可導致治療24～36 h內發生顱內出血，早期的癥狀性HT是最為嚴重的溶栓治療并發癥，可以增加患者的致殘率和死亡率[1]。CMBs與腦出血高度相關，被認為是腦小血管病的標志[5]，CMBs在缺血性卒中患者中的發病率約29%[12]，本研究連續納入發病6 h內的經rt-PA溶栓治療的急性缺血性卒中患者，基線SWI顯示CMBs陽性患者占31.3%。CMBs陽性組和陰性組患者在年齡上差異具有顯著性，CMBs陽性組患者平均年齡高于CMBs陰性組。對于合并CMBs的急性期缺血性卒中患者，能否進行溶栓治療目前還沒有公認指南。

表1 腦微出血陽性組和陰性組HT分型的比較

表2 腦微出血陽性組中不同分布部位HT分型的比較

表3 腦微出血陽性組中不同數目分級HT分型的比較

HT的基本機制是血-腦通透性屏障的破壞，即由內皮細胞緊密連接及細胞外基質蛋白構成的基底膜的破壞導致[13]。血液外滲通過機械性壓迫、缺血及血液成分毒性作用引起腦實質損傷。關于引起HT的生物化學途徑，證據表明缺血和再灌注過程中產生的自由基可能導致分子重疊改變，從而激活炎癥細胞釋放致炎因子，直接或間接地破壞基底膜和內皮細胞緊密連接。同時，蛋白水解酶的激活也可以降解基底膜[14]，高水平的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可以獨立預測進行和未進行溶栓治療患者的出血轉化[15]。CMBs是一種亞臨床的微小血管病變導致的含鐵血黃素沉積[16]，小血管管壁脂質玻璃樣變性、血管炎、淀粉樣變性、內皮細胞和平滑肌病變等均可導致血腦屏障破壞，血管壁通透性增高，紅細胞滲出進入血管周圍。依病變的新舊，血管周圍可見新鮮紅細胞，或含鐵血黃素顆粒沉積，或為吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞；而后兩種改變可以在梯度回波序列（gradient echo，GRE）或SWI圖像上被識別。

關于CMBs和急性缺血性卒中溶栓治療后HT的相關性，即對CMBs陽性患者的溶栓治療尚存在爭議[8，17-18]。Hermier等[19]學者認為CMBs的存在增加了急性缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉化的風險，多發CMBs是缺血性卒中患者發病后發生HT和溶栓后出血的危險因素，大量的CMBs代表微血管病變較嚴重，容易發生更大的血管壁損傷。隨著其他臨床試驗的進展，部分學者認為急性缺血性卒中伴CMBs患者接受溶栓治療導致的風險很低[20]。這種研究結果的差異性，與入組患者的類型及CMBs的診斷標準有關。CMBs檢出率極易受成像參數影響，在低場強、層厚過大、存在層間距、短回波時間等條件下，檢測的敏感性與特異性降低。本組研究選擇了單中心病例，統一成像參數進行SWI成像?；颊呷芩ê驢T陰性患者占55%，HT-Ⅰ型占34%，HI-Ⅱ型占11%。對CMBs陽性組和陰性組中的HT分型情況進行比較，結果顯示差異無顯著性，但CMBs陽性組中HI-Ⅱ型的比例高于CMBs陰性組。與Charidimou等[8]關于腦微出血和溶栓治療后出血轉化的關系的meta分析結果一致，表明CMBs可以增加HT的風險，但不應作為溶栓治療的禁忌證。

本研究對CMBs陽性患者中不同發生部位的HT分型情況進行比較，結果表明差異無顯著性（P＞0.05）。對CMBs的不同數目分級的HT分型差異進行統計學分析，結果顯示差異無顯著性（P＞0.05）。但由于本研究為單中心研究，納入病例數目較少，今后的研究我們將進一步關注梗死灶內發生CMBs和數目較多的患者溶栓治療后HT的發生情況。

CMBs是一種腦微小血管病變導致的亞臨床的形態學改變，是腦小血管病的影像學標記物之一，但其不是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓治療的絕對禁忌之一。CMBs可以作為缺血性卒中溶栓后HT的一個參考的預測指標，尤其是如果梗死灶內出現多發CMBs，則發生癥狀性HT的概率增加。因此，SWI技術下檢出CMBs對缺血性卒中患者的治療有一定指導價值。

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