限制性立方樣條評估抗高血壓治療與卒中的J型曲線

任海丹，呂奇瑋，王書軍，盧云，安仕廣，夏芳

根據中國2010年慢性病調查，我國約有3.3億成年人罹患高血壓病[1]，高血壓是發生卒中的重要因素，有效地控制血壓可以顯著減少卒中的發生。然而，血壓并非降得越低越好，有研究發現高血壓患者在降壓治療中，當血壓下降到一定水平時，主要的心腦血管疾病的發生率會下降，但繼續降低血壓時，心腦血管事件發生率反而上升，即所謂的J型曲線（J shaped curve）現象[2]。目前，關于J型曲線現象仍存有爭議，并未獲得多數研究者的認可[3-4]。本研究初次采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）來評估血壓與卒中之間的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年1月-2013年10月于我院門診或住院接受治療的2149例高血壓患者。納入標準：患者符合高血壓診斷標準，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg，或既往明確患有臨床診斷的高血壓，或正服用高血壓藥物的患者。排除標準：①既往發生明確診斷卒中的患者；②不需要藥物干預的高血壓患者（通過改善生活方式血壓控制良好的患者）；③繼發性高血壓；④觀察期間死于其他原因的患者；⑤資料不全或失訪的患者。共排除90例患者，其中既往卒中史8例，不需要藥物控制者25例，繼發性高血壓21例，死于其他原因者23例，資料不全13例。最終入選病例為2059例。

1.2 血壓采集 常用監測血壓的方法有診室血壓、動態血壓和家庭血壓[5]，對于初次確診高血壓的患者一般采用診室血壓或動態血壓，家庭血壓為患者自我管理的方式自測血壓（self blood pressure measurement，SBPM），多采用經過認證的便攜式電子血壓計，每周至少測量血壓2次，對于血壓不穩或更換降壓藥者，可做每日多次監測。約50%的患者每年安排做一次動態血壓監測。患者的血壓值采用個體化治療后的數值為準，取所有監測血壓的均值，以減少誤差。高血壓的個體化治療是根據每個患者的具體情況選用適合的降壓藥物，考慮的因素包括年齡、心率、合并疾病以及是否合并靶器官損傷等，同時根據個體使用后降壓的有效性或不良反應，最終制定用藥方案；對于部分難治性高血壓（128例，占6.2%），可以采用上述多種血壓測量方法，檢出頑固性高血壓一般采用3種以上不同的降壓藥物治療（包括利尿劑）。

1.3 隨訪 所有病例均在門診或病房完成病史采集、用藥及檢查等情況的記錄，并由專職醫務人員輸入電腦資料庫，每半年進行門診隨訪或電話隨訪。電話隨訪時如果有發生卒中者，即通知患者家屬將患者的卒中資料帶到醫院，包括影像學資料或出院小結等，核對無誤后輸入資料庫。研究終點為卒中，卒中的診斷依據主要根據臨床表現、體格檢查、影像學診斷[計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振]以及數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），包括缺血性卒中和出血性卒中[6]。隨訪時間終點為2015年7月。

1.4 統計學分析 使用統計學軟件SPSS 20和R軟件（R-3.3.0，www.r-project.org），計數資料以百分率表示，連續變量用表示；用Kaplan-Meier法評估隨訪期間卒中的發生率，組間差異采用log-rank檢驗，Cox比例風險模型分析影響卒中的獨立危險因素。采用RCS擬合Cox回歸模型來評估不同的血壓截點與卒中的關系：采用R軟件的rms包中rcspline.plot函數，以SBP或DBP為x變量，以隨訪時間為y變量，結局變量為卒中，節點設置為“3”。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 患者臨床基線資料 2059例患者中，男1296例（62.9%），女763例（37.1%）；患者平均年齡（67.1±13.2）歲，吸煙829例（40.3%），飲酒者858例（41.7%），平均體質指數（26.4±3.8）kg/m2，糖尿病432例（21.0%），心房顫動201例（9.8%），平均收縮壓（137.9±13.7）mmHg，平均舒張壓（89.5±8.5）mmHg，平均總膽固醇（5.1±1.5）mmol/L，平均甘油三酯（1.9±1.7）mmol/L，平均高密度脂蛋白膽固醇（1.3±0.7）mmol/L，平均低密度脂蛋白膽固醇（2.7±0.9）mmol/L，服用抗凝藥457例（22.2%），服用降脂藥物359例（17.4%），服用1種/2種/3種及以上降壓藥分別為835例（40.6%）/1054例（51.2%）/170例（8.2%），頸動脈狹窄308例（15.0%）。

2.2 卒中累計發生率 隨訪期間，共有289例發生卒中，176例為缺血性卒中，113例為出血性卒中；其中男216例，女73例。經Kaplan-Meier法評估，1、3、5年累積卒中發生率分別為2.5%、8.8%和16.6%（圖1）。

2.3 RCS評估SBP和DBP的截點 經RCS擬合Cox模型評估，發現血壓的高低與是否發生卒中呈非線性關系，對于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg的患者（圖2），以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者（圖3），卒中的發生風險增加，即卒中發生的血壓截點數值為SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg和DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg。

圖1 患者卒中累計發病率

圖2 收縮壓與發生卒中的非線性關系

圖3 舒張壓與發生卒中的非線性關系

2.4 Cox比例風險回歸模型分析 先將所有變量逐一進行單因素分析，對于連續性變量，根據各變量的參考范圍進行二分類處理，SBP和DBP根據RCS的截點進行分類（圖2～3）。經log-rank檢驗，單因素有意義的變量為吸煙史、糖尿病、心房顫動、SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg、DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg、體質指數＞26 kg/m2、總膽固醇＞5.0 mmol/L和頸動脈狹窄是影響卒中的危險因素（P＜0.05），其余的變量差異均無顯著性（表1）。

將單因素分析有統計差異的變量進一步行Cox比例風險模型分析發現，吸煙史（HR2.32，95%CI1.36～3.13，P=0.009）、糖尿?。℉R2.07，95%CI1.18～3.05，P=0.011）、心房顫動（HR1.89，95%CI1.16～2.98，P=0.014）、SBP＜110 mmHg（HR1.62，95%CI1.11～2.24，P=0.032）或＞150 mmHg（HR1.79，95%CI1.21～2.72，P=0.013）和頸動脈狹窄（HR2.47，95%CI1.37～4.18，P=0.008）是卒中的獨立危險因素（表2）。

表1 單因素分析

3 討論

在病因推斷、劑量效應研究中，時常要分析自變量和應變量的數量關系，廣義線性模型如Logistic回歸是應用廣泛的分析工具，它的一個重要假設是應變量和自變量的關系呈線性，但這個假設在很多條件下很難得到滿足；RCS是在回歸樣條的基礎上附加要求：樣條函數在自變量數據范圍兩端的兩個區間內是線性函數[7]。本研究對一項2059例高血壓患者超過5年的隨訪發現，卒中的發生與血壓為非線性關系，對于SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg以及DBP＜60 mmHg或＞90 mmHg的患者，高血壓患者卒中的發生風險增加（圖2～3）。經Cox風險比例模型多因素分析后發現，相比于SBP 110～150 mmHg區間范圍，SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中的發生風險明顯升高，是影響卒中的獨立危險因素；而多因素分析中DBP未得到證實，可能的原因為腦血管的血液灌注主要受SBP的影響，DBP影響較小。

表2 COX比例風險模型多因素分析

高血壓的治療已從單純降壓到有效血壓管理，包括血壓達標、綜合控制及合理藥物治療等多方面[8]。根據2010年我國新的高血壓指南[9]，卒中患者血壓應＜140/90 mmHg，然而指南并沒有提示血壓控制的底線，血壓也并非控制越低越好。

以糖尿病心血管風險控制行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）及國際維拉帕米緩釋片/群多普利研究（International Verapamil-Trandolapril Study，INVEST）為代表的研究均顯示[10-11]，對伴糖尿病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的高危高血壓患者，在強化治療下如血壓過低，其臨床獲益受限、風險增加。高危人群的個體化治療理念在“J”形曲線的爭議中逐漸被接受。

本研究第一次就高血壓患者血壓控制與發生卒中的關系進行分析，采用RCS擬合Cox回歸模型的方法進行分析，發現隨著血壓連續變化其與卒中的發生關聯強度呈非線性升高：SBP為110～150 mmHg，卒中的發生風險較低，而SBP＜110 mmHg或＞150 mmHg卒中發生風險顯著升高，為卒中發生的危險因素，限制性立方樣條將定量數據（血壓值）與結局發生的關聯強度結合實現了關聯強度劑量反應關系連續性呈現[12]，直接證明了J型曲線的存在。

研究還發現，吸煙、糖尿病、心房顫動以及頸動脈狹窄也是影響卒中的獨立危險因素，這與目前國際上使用最廣泛的卒中發病風險評估系統——美國弗萊明翰心臟研究卒中十年發病風險評分量表的結果是一致的[13]，該評分量表以年齡、收縮壓水平、吸煙、糖尿病史、其他心血管疾病病史、心房顫動以及左心室肥厚作為變量，采用量表形式對調查對象的各指標進行評分，根據總得分預測未來十年發生卒中的風險。

本研究有如下局限：①不同年齡人群、合并糖尿病的患者，影響卒中的血壓J型曲線截點值是多少，未做進一步探討；②沒有進一步評估幾種危險因素的疊加引發卒中的風險。

1 李鎰沖，王麗敏，姜勇，等. 2010年中國成年人高血壓患病情況[J]. 中華預防醫學雜志，2012，46：409-413.

2 Cruickshank JM，Thorp JM，Zacharias FJ. Bene fi ts and potential harm of lowering high blood pressure[J].Lancet，1987，1：581-584.

3 Kjeldsen SE，Berge E，Bangalore S，et al. No evidence for a J-shaped curve in treated hypertensive patients with increased cardiovascular risk：The VALUE trial[J].Blood Press，2016，25：83-92.

4 Kang YY，Wang JG. The J-curve phenomenon in hypertension[J]. Pulse (Basel)，2016，4：49-60.

5 王文，張維忠，孫寧玲，等. 中國血壓測量指南[J]. 中華高血壓雜志，2011，19：1101-1115.

6 Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42：227-276.

7 羅劍鋒，金歡，李月寶，等. 限制性立方樣條在非線性回歸中的應用研究[J]. 中國衛生統計，2010，27：229-232.

8 孫寧玲. 高血壓防治策略：從血壓達標到血壓的管理[J].中國卒中雜志，2013，8：599-602.

9 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J]. 中華心血管病雜志，2011，39：579-615.

10 ACCORD Study Group，Cushman WC，Evans GW，et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med，2010，362：1575-1585.

11 Pepine CJ，Handberg EM，Cooper-DeHoff RM，et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST)：a randomized controlled trial[J]. JAMA，2003，290：2805-2816.

12 Desquilbet L，Mariotti F. Dose-response analyses using restricted cubic spline functions in public health research[J]. Stat Med，2010，29：1037-1057.

13 D'Agostino RB，Wolf PA，Belanger AJ，et al.Stroke risk pro fi le：adjustment for antihypertensive medication. The Framingham Study[J]. Stroke，1994，25：40-43.