脊柱結核抗結核藥物化學治療的思考

蔣瑞華 肖和平

脊柱結核為常見的肺外結核，在骨與關節結核中發病率居首位，約占40%～50%[1]。脊柱結核以青壯年患者居多，危害性較大，如不及時診治，極易累及椎管，產生脊髓、神經壓迫，致殘率較高[2]。目前對脊柱結核治療原則達成的初步共識是：全身營養支持治療是基礎，藥物治療是根本措施，手術治療是輔助手段。筆者將就脊柱結核治療的根本——抗結核藥物化學治療(簡稱“化療”)中大家比較關心的問題談談筆者的一些認識。

一、脊柱結核化療的難點

1. 早期診斷與早期治療：脊柱結核作為最常見的肺外結核之一，盡管有部分患者需要進行手術治療，但其治療的根本措施仍然是抗結核化療，所以更傾向于內科疾病范疇。早期的診斷和化療可有效終止脊柱結核病變的進展，防止并發癥的發生，可避免或降低手術治療的概率[3]。脊柱結核因病程進展緩慢，早期癥狀輕、不典型而常被忽視，加之患者多首診于綜合性醫院，使脊柱結核的早期診斷率偏低。

隨著現代診斷技術的進步，脊柱結核早期診斷成為可能，脊柱結核典型的影像學表現(椎間隙變窄、骨質破壞、膿腫形成、后凸畸形等)，結合病變活動期血紅細胞沉降率、C-反應蛋白水平明顯增高，以及結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)檢查和(或)γ-干擾素釋放試驗等檢測呈陽性反應，可以高度懷疑罹患脊柱結核。盡管缺乏脊柱結核的病理學、細菌學確診依據，在目前形勢下對于那些懷疑罹患脊柱結核的患者，在完善上述相關檢查后，綜合性醫院骨科醫師與結核病專業機構醫師共同甄別，仍可使多數患者獲得較為明確的臨床診斷，積極開始進行早期抗結核化療。CT引導下穿刺活檢術安全、快捷，病理陽性率達93.3%[4]，是目前脊柱結核確診的主要手段。穿刺獲得的標本，可采用GeneXpert MTB/RIF系統進行結核分枝桿菌檢測與對利福平耐藥相關的rpoB基因突變檢測，以盡早診斷并發現是否存在對利福平耐藥[5]，有利于指導后續治療。

2. 脊柱結核化療的特點：脊柱結核絕大多數繼發于肺結核，多經血行播散傳播，常并發有其他部位的結核病變；脊柱病變常發展為寒性膿腫、竇道，病變局部循環障礙，導致抗結核藥物滲透至病變椎體的濃度較肺組織低，部分脊柱結核患者因畸形、功能障礙、寒性膿腫等需要進行聯合手術治療或局部用藥，這些特點決定了脊柱結核的化療既要遵循 “早期、聯合、適量、規律和全程”的原則，又要在化療的開始時間、藥物選擇、療程、圍手術期治療等方面有別于其他肺內外結核。

二、脊柱結核化療及聯合手術治療適應證的選擇

回顧歷史，脊柱結核單純化療和手術聯合化療的選擇就曾存在巨大爭議。因此，從1965年開始，英國醫學研究委員會在亞非地區進行了脊柱結核治療的對照研究，其基本的結論是：從病灶治愈的角度講，單純化療和手術聯合化療療效相近，手術治療可縮短病灶骨融合時間、減少后凸畸形。隨著對結核病發病機制的認識不斷深入和抗結核藥物研究的進步，有關脊柱結核單純化療療效滿意的報道不斷增多[6-7]。

郝蓉美等[8]認為影像學檢查符合以下條件的脊柱結核患者可考慮行單純化療：(1)單椎體中央型結核，椎體丟失高度<1/2椎體高度；(2)雙椎體邊緣型結核，每個椎體丟失高度<1/3椎體高度；(3)椎體附件結核但無椎管侵犯；(4)無椎旁膿腫或膿腫較小(椎旁膿腫不超過鄰近椎體)，無特殊部位膿腫(如咽后壁及腰大肌膿腫)，B超、CT掃描顯示無分隔，病灶密度及CT值為非液性與實性混雜信號；(5)無神經功能障礙，或有神經癥狀但影像學檢查證實無明顯壓迫；(6)無明顯后凸畸形；(7)無明顯椎間失穩。但患者對脊柱結核的認知程度、體質及免疫狀態、心理及營養狀態、是否并發其他疾病等，都將對治療效果產生不同的影響，在臨床實際工作中，還需要綜合考慮才能做出更為合理的選擇。

薛海濱等[9]認為對脊柱結核單純化療應予以重視，對于病灶本身，包括死骨、竇道、膿腫等絕大多數可通過單純化療治愈，手術主要針對由病灶造成的并發癥，比如截癱、畸形或劇烈疼痛等。在脊柱不伴畸形或輕度畸形、局部疼痛不嚴重或無神經損傷的患者中，單純化療相對于手術治療能夠顯示出明顯的優勢。

需要指出，嚴格限定脊柱結核單純化療或手術治療的適應證是非常復雜和困難的，因為脊柱結核的治療不僅涉及治療結果(能否治愈)，還涉及治療過程(是躺著在痛苦中漫長的療程中治愈，還是通過手術得到更快的治愈)；不僅涉及近期療效，還涉及遠期療效(比如殘留中度至重度畸形，近期效果是可以接受的，但遠期可能出現更為棘手的問題)；不僅看到手術的優勢，也要看到手術的風險和不菲的花費等。很多患者通過單純化療和手術聯合化療都可達到治愈，兩者各有利弊。哪種方式更好，需要從不同角度、根據不同標準，以及更長期的隨訪效果等進行綜合評定。

三、脊柱結核抗結核化療方案的制定與療程

脊柱結核可選擇和使用的化療藥物與其他類型結核病無異，主要分為一線藥物、二線藥物和其他類別抗結核藥物。脊柱結核與其他類型結核病一樣，抗結核化療方案的制定、抗結核藥物的選擇和使用取決于患者的既往用藥史(如初治、復治)、致病結核分枝桿菌的耐藥情況及患者的依從性等三大要素。

根據《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[10]關于肺結核的化療規定，無論初治還是復治結核病(國家的復治化療方案僅針對首次復治結核病，而非接受反復多次抗結核藥物治療的復治者)，在未獲得藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果的情況下均推薦使用一線抗結核藥物，脊柱結核也應該遵循這一原則。給藥途徑一般采用口服用藥，除非患者因為禁食或嚴重胃腸道反應等不能接受口服用藥。需要接受外科手術治療的脊柱結核患者，在圍手術期可以考慮給予靜脈用藥，亦可根據病情適當延長靜脈用藥的時間。臨床上常常因為脊柱病變廣泛、嚴重或伴有嚴重并發癥(如椎體旁膿腫破潰等)而采用1～2個月甚至更長時間的靜脈給藥，以提高病變局部的血藥濃度，增進治療效果，但目前尚缺乏循證醫學的證據，值得進一步探索。

患者因年老、體弱，或因藥物過敏反應、骨髓抑制、肝腎疾病等不能耐受一線抗結核藥物或一線抗結核藥物不足以組成有效的脊柱結核化療方案時，可酌情選用二線抗結核藥物。可能由于吡嗪酰胺的不良反應，有報道僅將其作為初治脊柱結核的備選藥物，如3H-R-S-E(Z)/9～15H-R-E[11]。筆者認為，吡嗪酰胺應該是所有類型結核病的必選藥物，初治脊柱結核更不能例外，除非藥敏試驗證實對吡嗪酰胺耐藥或患者不能耐受。

根據WHO《耐藥結核病規劃管理指南(2008年緊急修訂版)》[12]關于耐藥結核病患者發現的要求，筆者特別強調復治脊柱結核必須常規開展藥敏試驗，參照試驗結果選擇用藥。對非利福平耐藥的耐藥脊柱結核采用順序選藥法，而對利福平耐藥的各型耐藥脊柱結核則應參照《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[13]的五步選藥法，進行抗結核藥物的篩選；對于耐多藥脊柱結核亦可采用WHO《耐藥結核病治療指南(2016年更新版)》[14]最新的抗結核藥物分組選擇核心藥物，組成有效的化療方案，給予個體化抗結核治療。強化期最好選擇5～6種藥物，其中4種為核心藥物，鞏固期至少4種藥物。無條件獲得藥敏試驗結果的復治脊柱結核，可根據患者的既往用藥史、當地耐藥特點和患者對藥物的依從性等情況給予經驗性抗結核藥物治療，方案中至少含有4～5種有效的抗結核藥物。

孫雯雯等[15]報道128例初治單純化療患者在強化期運用600 mg/d左氧氟沙星聯合標準方案治療，能夠有效控制骨關節結核的疼痛癥狀和血紅細胞沉降率，降低因保守治療失敗而產生的手術率。姚黎明等[16]報道35例復治脊柱結核患者手術治療后1個月采用H-R-Z-E-Lfx方案強化抗結核治療，來達到配合手術短期內快速殺滅活躍期結核分枝桿菌的目的，確保了手術初期療效。盡管作者報道單純化療和術后化療在一線抗結核藥物基礎上加用二線抗結核藥物可以降低手術風險，促進術后愈合，但缺乏臨床多中心、大樣本資料的研究，值得商榷。

不同類型脊柱結核的抗結核化療方案和療程一直受到業界的高度關注，由于臨床研究結果的分散，各種類型脊柱結核的最佳化療方案與療程長期以來懸而未決，國內外至今無相關指南。

目前，臨床研究報道的初治脊柱結核化療方案主要有以下幾種：(1)有研究將初治化療方案3H-R-S-E(Z)/9～15H-R-E稱之為標準初治化療方案[17]，筆者認為欠妥，與當前國內外相關指南或規范的定義相悖，故調整為長程初治化療方案(下同)，療程12～18個月；(2)短程初治化療方案 (2H-R-Z-E/4～6H-R)，療程6～8個月；(3)超短程初治化療方案 (2H-R-Z-E/2～4H-R-E)，療程4～6個月。根據WHO指南，重癥肺外結核的化療參照初治涂陽肺結核的標準初治化療方案即可[18]，但目前臨床上治療初治脊柱結核的療程往往較長。在缺乏有效臨床研究證據的前提下，不推薦采用超短程初治化療方案治療初治脊柱結核。

初治長程化療效果較滿意，但療程長，患者依從性降低，一旦中斷治療或不規律用藥易導致耐藥的出現。因此以確保療效為前提，盡量縮短療程成為近些年來研究的熱點。國內王自立等[19]報道了76例行化療聯合外科手術治療的脊柱結核患者，分別使用超短程、短程、長療程3種化療方案治療；三組間化療療效差異無統計學意義，均無復發患者，但是藥物不良反應的發生率不同。分別為：超短程化療5例(18%)、短程化療15例(65%)、長療程化療19例(76%)，隨著療程的延長，不良反應發生率增加。王自立等[20]還報道了185例脊柱結核患者，分別采用短程(9個月)和超短程(4.5個月)兩種化療方案結合手術治療，雖兩組間在后期骨愈合方面差異無統計學意義，但在藥物不良反應發生方面差異有統計學意義。從而證實短程(6～9個月)化療方案在提高患者耐受性、降低藥物不良反應、器官損傷方面優于長療程化療方案。盡管作者報道短程、超短程化療方案均在配合脊柱結核手術治療的前提下取得了較好的療效，但均未就脊柱病變的程度、遠期隨訪的結果(如復發率等)進行比較說明。

秦世炳等[21]認為在療程選擇上，12～18個月的標準化療療程仍然是主流；在進一步縮短療程的問題上，有必要就6、9、12、18個月化療療程的療效開展臨床多中心的隨機對照研究，但最根本還是應根據患者不同的臨床特點及自身條件進行個體化治療，以最大限度地保持關節功能，預防畸形，減少殘廢。

姚黎明等[16]報道35例復治脊柱結核患者手術治療后采用1個月強化治療，其后采用9H-R-E-Z/9～12H-R-Z長療程方案鞏固遠期療效，降低了術后不愈及復發的發生率，總療程達到了19～22個月，療效滿意。李建華等[22]總結49例耐藥脊柱結核患者均根據病情和藥敏試驗結果制訂個體化的手術和化療方案；針對單耐藥患者，可適當加大異煙肼或利福平應用劑量，并應用其他敏感藥物替代治療；對于多耐藥和耐多藥的患者，需根據藥敏試驗結果選擇其他敏感藥物并添加二線藥物組成五聯或六聯化療方案；對于高度可疑廣泛耐藥結核病患者，需針對性地選擇有效藥物或更改治療方案；所有個體化療時間為 24～36個月，平均(29.5±2.5)個月，取得了比較滿意的臨床療效。

秦世炳等[21]報道國內脊柱結核手術前化療時間最短為2周，目前業界普遍能夠接受的術前化療時間是4周左右，術后化療時間是12～18個月。筆者認為，脊柱結核術前足療程化療有助于控制脊柱病變進展、降低手術風險，術后長療程規律化療有助于術后恢復，但對于術前、術后化療時間仍存在較大爭議。

四、脊柱結核局部化療的實施

重癥脊柱結核椎旁膿腫向胸壁、腹壁等破潰形成局限性膿腫，脊柱術后由于局部積液、積膿，導致傷口不愈、竇道形成，從而影響脊柱結核的療效。針對上述問題可以行膿腫切開引流，用抗結核化療藥物稀釋后進行局部沖洗、換藥，以稀釋局部病灶內炎癥因子、滲出物和致病菌，減輕組織炎癥反應，且化療藥物能直達病灶，殺滅結核分枝桿菌的作用增強[23]。常規用異煙肼針劑、利福平針劑、阿米卡星針劑、鏈霉素針劑加生理鹽水稀釋后對局部病灶進行沖洗并浸潤引流條，對局部膿腫進行充分引流、換藥，以加速脊柱結核治愈。崔旭等[24]將含有左氧氟沙星的聚乳酸-羥基乙酸納米復合材料用于骨關節結核的手術治療，以提高局部抑菌濃度，防治術后膿腫的重新形成，很好地修復了骨缺損。

五、脊柱結核化療的最佳停藥時機

脊柱結核完成化療療程，或輔助進行病灶清除術、內固定術等外科手術治療，并達到以下標準者，可以診斷為脊柱結核臨床治愈。(1)全身情況良好，無結核中毒癥狀，局部癥狀消失；(2)脊柱影像學檢查顯示膿腫完全吸收，或已經鈣化，竇道閉合，無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰；(3)血紅細胞沉降率連續3次檢查，每次間隔>1個月，檢查結果都在正常范圍；(4)恢復正常活動和輕度工作3～6個月，無病變部位癥狀和體征的反復。此時為停止化療的最佳時機，建議停藥后隨訪觀察至少2年以上。

六、小結

綜上所述，筆者結合臨床經驗，在中國和WHO結核病治療相關規范和指南[10, 12-14]的基本框架下，針對脊柱結核的化療提出以下幾點尚不成熟的意見。(1)早期治療：早期治療的基礎是早期發現和早期確診；(2)藥物選擇：初治和首次復治脊柱結核推薦選用一線抗結核藥物，耐藥脊柱結核根據中國和WHO公布的耐藥結核病化學治療相關指南的要求選擇用藥；(3)化療療程：根據病情的輕重，化療療程初治脊柱結核為8～12個月、首次復治脊柱結核為12～18個月、耐藥脊柱結核根據中國和WHO公布的耐藥結核病化學治療相關指南的要求選擇合適的療程；(4)耐藥結核病：缺乏耐藥檢測結果、經反復多次治療的復治脊柱結核，推薦根據患者的用藥史、患者對藥物治療的依從性，參照中國和WHO公布的耐藥結核病化學治療相關指南的要求，選擇合適的抗結核藥物和療程；(5)局部用藥：脊柱結核傷口局部清創、引流、換藥是重癥脊柱結核治療的重要組成部分；(6)停藥指征：嚴格掌握脊柱結核停藥指征，完成療程是脊柱結核停藥的先決條件，脊柱結核病變影像學動態觀察的結果是停藥的重要判斷參數。

總而言之，脊柱結核作為常見的肺外結核正日益受到結核病領域及骨科領域的關注，但其治療仍存在許多難題。由于缺乏循證依據，脊柱結核診斷性治療和手術治療的最佳時機等問題，目前仍不十分明確。為了提高患者對化療的依從性和有效降低藥物不良反應的發生，短程甚至超短程化療方案值得進行進一步探索和積累資料。希望能夠通過更多的、更深入的臨床研究，就上述問題達成共識。

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