髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體－1與呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

楊雪 萬方 羅浩 程義局 杜娟

作者單位：550004 貴州貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（TREM-1）是在膿毒血癥中發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白超家族中的受體成員。不同組織細(xì)胞TREM表達(dá)程度也不同，目前TREM主要有 TREM-1、TREM-2、TREM-3、髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體轉(zhuǎn)錄因子1（TLT-1）、髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體轉(zhuǎn)錄因子2（TLT-2）幾種亞型，每種亞型都起著獨(dú)特的病理生理作用，同一種細(xì)胞可表達(dá)多種TREM，其中TREM-1主要為炎癥相關(guān)疾病研究的熱點(diǎn)。TREM-1表達(dá)于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，在炎癥激活和發(fā)展中起著重要的作用，其配體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不是眾所周知。TREM-1作為炎性生物學(xué)標(biāo)志物在膿毒血癥、消化性潰瘍、急性心肌梗死、炎癥性腸病等方面研究廣泛。現(xiàn)就TREM-1的特征及其與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系綜述如下。

1 TREM-1的結(jié)構(gòu)

TREM-1是在2000年由Bouchon等發(fā)現(xiàn)的一類主要由髓樣細(xì)胞表達(dá)的跨膜免疫球蛋白（Ig）超家族受體，其位于人類第6號(hào)染色體上，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中，其激活引起一系列細(xì)胞內(nèi)變化有助于放大炎癥，包括鈣動(dòng)員和酪氨酸磷酸化[1]。TREM-1是一種由Ig樣結(jié)構(gòu)域組成的單通道30-kDa糖蛋白受體，具有194個(gè)氨基酸的胞外域，29個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)和缺乏已知信號(hào)基序的5-氨基酸短的細(xì)胞質(zhì)尾，與12-kDa的適配器分子DNAX激活蛋白（DAP12）相關(guān)聯(lián)[2]。TREM-1在人體中表現(xiàn)為兩種形式∶一種是作為膜受體TREM-1，與適配器DAP12相關(guān)聯(lián)；另一種是可在血液中檢測到的可溶性受體 sTREM-1,其與TREM-1競爭內(nèi)源性配體，起到下調(diào)TREM-1途徑和減弱炎癥的作用。確認(rèn)TREM-1的結(jié)構(gòu)可能有助于尋找未知的細(xì)胞外配體并促進(jìn)治療試劑的開發(fā)。

2 TREM-1的生物表達(dá)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TREM-1主要通過DAP12信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，TREM-1/DAP12途徑可通過識(shí)別外源性病原體誘導(dǎo)可溶性細(xì)胞裂解物來激活[2]。有研究表明[3]TREM-1對(duì)胞外細(xì)菌（如銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌）有上調(diào)作用，通過阻斷TREM -1可保護(hù)小鼠免受脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的膿毒性休克。TREM-1通過LPS刺激中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，然后在粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷細(xì)胞（NK）上高表達(dá)，在T細(xì)胞和B細(xì)胞上低表達(dá)[4]。除入侵病原體，細(xì)胞表面的內(nèi)源性配體也可被TREM-1識(shí)別。

盡管TREM-1的天然配體分子結(jié)構(gòu)以及它們之間的相互作用尚不清楚。Haselmayer等[5]指出TREM-1的天然配體位于血小板表面，考慮到血小板和免疫細(xì)胞之間相互作用對(duì)膿毒癥發(fā)展的影響[6]，進(jìn)一步鑒定血小板中TREM-1活化的配體。肌動(dòng)蛋白作為血小板上的TREM-1相互作用蛋白，其能以TREM-1依賴的方式激活炎癥反應(yīng)[7]。即使在靜止?fàn)顟B(tài)下也可以檢測到肌動(dòng)蛋白在血小板表面上的分布[8]。因此，血小板確實(shí)為TREM-1激活信號(hào)傳導(dǎo)提供了表面肌動(dòng)蛋白。此外，中性粒細(xì)胞的肽聚糖識(shí)別蛋白1（PGLYRP1）也被認(rèn)為是TREM-1的功能有效配體[9]，也參與炎癥反應(yīng)。然而，肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞蛋白，可以在炎癥中通過細(xì)胞釋放出來，PGLYRP1可以形成同型二聚體的抗微生物活性，誘導(dǎo)其對(duì)感染的反應(yīng)。

DAP12是目前公認(rèn)的TREM-1信號(hào)通路，其含有一種免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）域，其作為激酶對(duì)接位點(diǎn)，允許細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)DAP12及其受體形成復(fù)合物時(shí)，ITAM被磷酸化，信號(hào)通路從此被激活[10]。然后，受體復(fù)合物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒并釋放IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和TNF-α，從而引發(fā)和放大炎癥反應(yīng)[1]。Carrasco等[11]研究表明TREM-1被多聚化激活，釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+，活性氧物質(zhì)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的水平與TREM-1聚集的程度相關(guān)，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞是TREM-1激活所必需的機(jī)制。因此，TREM-1通過信號(hào)通路（DAP12）觸發(fā)促炎癥介質(zhì)的分泌，并對(duì)炎癥反應(yīng)起放大作用。

3 TREM-1與呼吸系統(tǒng)疾病

TREM-1作為一個(gè)新的炎性生物學(xué)標(biāo)志物，近年來有大量學(xué)者研究表明TREM-1與呼吸系統(tǒng)疾病有著密切的聯(lián)系，主要應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的診斷及病情判定。

3.1 TREM-1與肺炎 肺炎是指肺泡、遠(yuǎn)端氣道和肺間質(zhì)的感染性炎癥。臨床上通常以發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、咳嗽和咳痰特征診斷肺炎，結(jié)合血常規(guī)提示白細(xì)胞異常以及X線胸片檢查可見肺內(nèi)炎癥浸潤。但是肺炎的早期診斷仍具有挑戰(zhàn)性，特別是在明確病因方面，因?yàn)槲⑸锊≡瓕W(xué)的檢查往往是陰性的，這可能使確診時(shí)間延遲24～48h。目前，臨床醫(yī)生需要新的方法來幫助其做出快速準(zhǔn)確的診斷，從而減少耐藥菌、二次感染的發(fā)生。因此，感染的早期診斷相當(dāng)重要。

許多研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者中升高。痰液中sTREM-1的濃度可預(yù)測CAP患者疾病的嚴(yán)重程度[12]。Porfyridis等[13]發(fā)現(xiàn)sTREM-1在細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎中高于非細(xì)菌性肺部疾病。然而，臨床對(duì)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的診斷過于敏感，特異性低，導(dǎo)致了不必要的抗生素使用[14]。在早期研究中，Gibot等[15]證實(shí)了支氣管肺泡灌洗液（BALF）中sTREM-1的高特異性和敏感性，可用于預(yù)測VAP。國內(nèi)研究表明當(dāng)BALF中的 sTREM-1定量培養(yǎng)菌落數(shù)＞104cfu時(shí)可診斷為VAP，sTREM-1對(duì)鑒別是否患有VAP具有良好的診斷價(jià)值[16]。發(fā)生感染時(shí)sTREM-1會(huì)分泌或脫落，可以在體液中測量，在非微生物炎癥患者中幾乎無法檢測到。因此，對(duì)于肺炎患者來說，檢測BALF中sTREM-1的濃度比檢測血清中sTREM-1的濃度更好，特異性更高。

3.2 TREM-1與胸腔積液 胸腔積液病因治療尤為重要。目前仍以Light標(biāo)準(zhǔn)作為診斷胸腔積液的金標(biāo)準(zhǔn)，它可以區(qū)分滲出液和漏出液，但無法確定病因?qū)W。盡管許多醫(yī)學(xué)檢查可以幫助確定胸腔積液病因，但仍然具有挑戰(zhàn)性。臨床上迫切需要一種診斷胸腔積液的新型特異性生物標(biāo)志物。

通過對(duì)74例不同病因的胸腔積液患者研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1水平在類肺炎胸腔積液中明顯高于結(jié)核性胸膜炎[17]。Huang等[18]研究證明細(xì)菌性胸腔積液中sTREM-1濃度高于其他病因?qū)W滲出物，sTREM-1臨界值為768.1ng/L時(shí)靈敏度為86%，特異性為93%。Bishara等[19]研究同樣證明胸腔積液中的sTREM-1可能有助于區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性胸腔積液。在細(xì)菌性胸腔積液中，膿胸的sTREM-1水平高于肺泡旁胸腔積液[20]。此外，Determann等[21]研究證明與過去公認(rèn)的指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）相比，sTREM-1在檢測感染方面更具優(yōu)勢。通過使用TREM-1抑制劑可以調(diào)節(jié)TREM-1途徑，從而減輕大鼠膿胸胸膜的感染程度和全身炎癥反應(yīng)[22]。因此，sTREM-1已被證明是胸腔積液病因?qū)W鑒別診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，可以幫助臨床醫(yī)生早期診斷膿胸并指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用。

3.3 TREM-1與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)參與的慢性肺損傷。慢阻肺分為急性加重期（AECOPD）和穩(wěn)定期（SCOPD），是一種常見的慢性氣道炎癥疾病，預(yù)計(jì)2020年將成為全球第三大死亡疾病，正確評(píng)估慢阻肺病情對(duì)指導(dǎo)治療、降低死亡率、預(yù)防并發(fā)癥有重大意義。

某些過敏原、污染物甚至是冷空氣刺激均能誘導(dǎo)AECOPD 的發(fā)生，但是感染被認(rèn)為是慢阻肺急性加重的重要因素。Murphy等[23]通過對(duì)AECOPD的病因及誘因研究分析認(rèn)為細(xì)菌感染占50%，病毒感染約占30%，其他非感染因素約占20%，這一比例也得到廣泛認(rèn)同。早期的研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1在慢阻肺患者血清中升高[24]。盧惠倫等[25]研究表明慢阻肺急性加重期患者血清 sTREM-1升高，認(rèn)為與呼吸道細(xì)菌感染有關(guān)。Radsak等[26]研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者中sTREM-1水平明顯高于健康對(duì)照組，并且血漿sTREM-1水平與肺的受損程度呈負(fù)相關(guān)。sTREM-1 是一種新的COPD 血清生物標(biāo)志物，可能成為及早診斷和治療COPD 的一種有效的輔助工具。

3.4 TREM-1與其他疾病 Feng等[27]研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者血清中sTREM-1與胸片影像學(xué)征象和痰中細(xì)菌數(shù)量有關(guān)，可以反映患者病情的嚴(yán)重程度和治療結(jié)果。Zhao等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者的循環(huán)IgA1免疫復(fù)合物（cIgA1）可顯著上調(diào)系膜細(xì)胞中TREM-1的表達(dá)，誘導(dǎo)IgA腎病中的炎性腎損傷。sTREM-1比傳統(tǒng)指標(biāo)（如CRP、PCT）更敏感、更特異，是靶向治療和早期診斷的有效生物標(biāo)志物[29]。盡管有這些研究表明TREM-1對(duì)感染的作用，但是TREM-1對(duì)控制微生物感染的結(jié)論仍有爭議。TREM-1對(duì)中性粒細(xì)胞浸潤、促炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)及疾病的嚴(yán)重程度均有促進(jìn)作用，但在利什曼原蟲、流感病毒或嗜肺軍團(tuán)菌感染中均不能明顯影響病原菌清除[30]。因此，TREM-1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答對(duì)感染的作用非常復(fù)雜。

4 總結(jié)

各種感染性疾病是威脅人類健康的主要?dú)⑹郑粑到y(tǒng)感染是常見的感染性疾病，感染是呼吸系統(tǒng)疾病中常見病因，且呼吸系統(tǒng)感染性疾病在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率及嚴(yán)重程度有增無減。TREM-1是近年來發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，其為炎癥反應(yīng)的重要組分，并與TLRs相互作用以擴(kuò)增炎癥反應(yīng)。目前，TREM-1 的配體分子參與免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑尚未明確，隨著人們對(duì)sTREM-1認(rèn)識(shí)的不斷加深，它可能為呼吸系統(tǒng)疾病的診療提供新的思路。