阿加曲班注射液上市及應(yīng)用情況

侯玨卓

摘要：阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑。天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司的阿加曲班在國(guó)內(nèi)率先上市，商品名達(dá)貝？，適應(yīng)癥為用于發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善，擁有大量臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)支持其有效性和安全性。

關(guān)鍵詞：阿加曲班；達(dá)貝；急性缺血性腦卒中

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)凝血酶具有高度選擇性。

一、國(guó)內(nèi)外研發(fā)歷史沿革

1、國(guó)外研發(fā)歷史

阿加曲班于1970年由日本三菱化學(xué)研究所Okamoto等研發(fā)【1-2】；20 世紀(jì)80年代初，首次在日本上市；2000年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市；2001年被韓國(guó)和加拿大批準(zhǔn)上市【3】；2002年在中國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口上市（原研）；2012年被英國(guó)批準(zhǔn)上市。期間在日本不斷增加多項(xiàng)新適應(yīng)癥。

2、國(guó)內(nèi)研發(fā)歷史

天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司的阿加曲班于2005在國(guó)內(nèi)率先上市，商品名：達(dá)貝，目前仍為國(guó)內(nèi)獨(dú)家產(chǎn)品。

二、國(guó)內(nèi)外上市應(yīng)用情況

目前，阿加曲班廣泛應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入、急性心肌梗死溶栓、血液凈化和外科手術(shù)的抗凝治療、急性缺血性腦卒中、外周動(dòng)脈閉塞性疾病等疾病【4-6】。

阿加曲班在美國(guó)、日本、中國(guó)上市適應(yīng)癥情況：

美國(guó)：1、阿加曲班用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的血栓的預(yù)防和治療；2、阿加曲班用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥或存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行PCI的抗凝治療

日本：1、發(fā)病48小時(shí)以?xún)?nèi)的腦血栓癥急性期（腔隙性梗死除外）患者的神經(jīng)癥候（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日常生活活動(dòng)（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善；2、慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛以及冷感的改善；3、下列患者在血液體外循環(huán)時(shí)防止血液凝固（血液透析）

①先天ATⅢ缺乏的患者②伴有ATⅢ水平低下的患者（ATⅢ低于正常值的70%以下，且使用肝素鈉、肝素鈣不能改善體外循環(huán)管路的凝血狀況時(shí)）③肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）Ⅱ型患者；4、Ⅱ型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）（含HIT風(fēng)險(xiǎn)）患者進(jìn)行PCI時(shí)的抗凝治療；5、Ⅱ型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）引起的血栓的防治

中國(guó)：1、【進(jìn)口】用于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍、靜息痛及冷感等癥狀；2、【國(guó)產(chǎn)】用于發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善

三、國(guó)產(chǎn)品適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)總結(jié)

1、日本早期臨床試驗(yàn)研究[7-10]

（1）無(wú)對(duì)照組開(kāi)放性試驗(yàn)

33例急性腦血栓患者，發(fā)病在5日內(nèi)，意識(shí)障礙為輕度，用藥7天，前2天60mg/天，后5天20mg/天（早晚各一次）靜脈滴注，7天和28天進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果：臨床狀態(tài)發(fā)展的控制率為72.4%，給藥7天和28天癥狀綜合改善率分別為45.2%及61.5%，綜合有效率分別為63.0%及72.5%，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)發(fā)生。

36例腦血栓急性期患者，大部分為48小時(shí)內(nèi)發(fā)病患者，且大多數(shù)為小腦天幕上腦血栓病人，意識(shí)障礙程度較輕，并確診為有進(jìn)行性癥狀或進(jìn)行性癥狀雖不明顯但發(fā)病在24小時(shí)以?xún)?nèi)患者，給藥方式同上，結(jié)果：臨床癥狀發(fā)展控制率為78.1%；各日綜合改善率，7日后為85.3%，28日后為97.0%；無(wú)一例出現(xiàn)副作用；各癥狀均見(jiàn)良好改善；發(fā)病超過(guò)48小時(shí)、癥狀未見(jiàn)發(fā)展的病例，有效性亦明顯。此試驗(yàn)結(jié)果表明：阿加曲班對(duì)急性期腦血栓癥是安全有效的藥物。

28例均為發(fā)病48小時(shí)內(nèi)急性期腦血栓患者，其中大部分是天幕上腦血栓患者，且意識(shí)損傷較輕，給藥前CT檢查，半數(shù)為小面積梗塞，腦血管攝影的14例，認(rèn)為有狹窄并伴有閉塞的有8例。給藥方式同上。結(jié)果：給藥后7日和14日綜合改善率為63.46%、76.6%；無(wú)副作用為25例（89.3%），發(fā)生的副作用無(wú)需減量給藥及終止給藥。結(jié)果表明：阿加曲班能結(jié)合凝血酶活性部分而選擇性的阻礙凝血酶的作用，另外，直接阻礙作用與肝素不同，連續(xù)給藥亦無(wú)蓄積，給藥劑量易控制，對(duì)進(jìn)展性腦血栓療效確切，對(duì)纖維組織發(fā)育不良癥者給予阿加曲班，使其狹窄部位不至于閉塞，反而擴(kuò)張，癥狀得到改善。

（2）雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[11]

多中心急性腦血栓患者133例，發(fā)病5日內(nèi)，意識(shí)障礙輕度，CT測(cè)定病灶最大直徑為1.5cm的皮質(zhì)癥狀患者，用藥7天，用法同上，給藥14天和28天后評(píng)價(jià)。結(jié)果：有效率給藥組為54.2%，安慰劑為23.7%，治療組明顯優(yōu)于安慰組；安全性方面兩組未見(jiàn)差別；癥狀改善方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

（3）與尿激酶為對(duì)照[12]

230例急性腦血栓患者給予阿加曲班和尿激酶，雙盲比較研究表明，阿加曲班在癥狀改善及總有效率方面顯著高于對(duì)照組。

2、達(dá)貝？臨床試驗(yàn)研究

（1）上市前：以天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，聯(lián)合北京天壇醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，對(duì)達(dá)貝？治療急性缺血性腦卒中進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥對(duì)照的臨床研究，共計(jì)129例。結(jié)果表明達(dá)貝在觀(guān)察條件下和采取的劑量范圍內(nèi)，是治療急性缺血性腦卒中安全的、有效的藥物。

（2）上市后：為了進(jìn)一步驗(yàn)證達(dá)貝是治療急性缺血性腦卒中安全有效的藥物，又進(jìn)行了上市后臨床研究，本研究為多中心開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，按國(guó)家新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)程序進(jìn)行，北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，十九家醫(yī)院入選用藥缺血性腦卒中病例共計(jì)157例。結(jié)果顯示達(dá)貝？是治療急性缺血性腦卒中安全的、有效的藥物。

天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司不斷對(duì)該品種進(jìn)行上市后的臨床研究（包括聯(lián)合用藥等），為達(dá)貝？臨床學(xué)術(shù)推廣提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Okamoto S， Hijikata A： Potent inhibition of thrombin by the newly synthesized arginine derivative No. 805. The importance of stereo-structure of its hydrophobic carboxamide portion. Biochem Biophys Res Commun 1981， 101：440–446.

[2]Okamoto S， Hijikata-Okunomiya A： Synthetic selective inhibitors of thrombin. Methods Enzymol 1993， 222：328–340.

[3]JeanineM.Walenga， An Overview of the Direct Thrombin Inhibitor Argatroban， Pathophysiol Haemost Thromb 2002， 32（suppl 3）：9–14.

[4]諾保思泰？說(shuō)明書(shū)（日本）

[5]諾保思泰？說(shuō)明書(shū)（進(jìn)口）

[6]達(dá)貝？說(shuō)明書(shū)

[7]Arch Jap Chir 55（5），711-726，Sept.，1986

[8] 診療新薬.第23卷 第11號(hào).昭和61年11月

[9] 基礎(chǔ)と臨床 Vol.20 No.17 Dec.86

[10] 新薬と臨床.第36卷 第1號(hào).昭和62年1月

[11]醫(yī)學(xué)のあゆみ Vol.161 N.11 1992.6.13

[12]醫(yī)學(xué)のあゆみ Vol.141 N.11 1987.5.23