關口前移：結核潛伏感染及其控制

高 磊 金 奇

結核病(TB)是威脅人類健康的重要傳染病，世界衛生組織(WHO)[1]2016年報告全球有1040萬例新發結核病患者，其中130萬例患者死亡。最新的數學模型分析提示，全球有23%的人口感染結核分枝桿菌(MTB)，中國因有近3.6億人感染而成為結核感染負擔最重的國家[2]。除極少數免疫低下人群感染后即發病，絕大多數MTB感染者會進入一個長期的潛伏感染狀態，其中有5%～10%可能在一生中發生活動性肺結核，因此潛伏感染人群是一個龐大的潛在患者庫[3-4]。結核潛伏感染者對體內的MTB能夠產生持續的免疫應答，但是沒有活動性肺結核的臨床癥狀[5]。目前，針對潛伏感染缺乏病原學診斷的金標準，主要利用結核菌素皮膚試驗(TST)或γ干擾素釋放試驗(IGRA)檢測MTB抗原刺激產生的細胞免疫反應來判斷結核感染狀態[6]。

2014年，WHO提出了結束結核病流行(END-TB)的戰略目標：與2015年比較，到2035年實現結核病死亡人數下降95%，結核病發病率下降90%(達到低于10/10萬的全球水平)，不再存在結核病導致的家庭災難性支出[7]。實現這樣一個里程碑式的全球目標，結核病防控工作迫切需要新技術、新工具和新策略的支撐。在此背景下，WHO于2015年發布《結核潛伏感染管理指南》(以下簡稱“《潛伏感染指南》”)，號召通過擴大結核潛伏感染人群的預防性治療來減少發病和傳播[8]。《潛伏感染指南》建議在包括中國在內的中高收入、結核病發病率低于100/10萬的113個國家推廣高危人群結核潛伏感染檢測和預防性治療。2018年，WHO再次更新《潛伏感染指南》，具體指導不同國家和地區如何系統開展結核潛伏感染的程序化管理[9]。

既往研究提示，針對結核潛伏感染人群開展預防性治療可以實現60%～90%的保護效果[10]，是降低結核病發病率的直接手段，也因此成為歐美國家結核病綜合防控策略的重要組成部分。在更多國家和地區推廣結核潛伏感染人群的預防干預成為實現END-TB戰略目標的重要舉措。但是，由于并非所有潛伏感染者都會發生活動性肺結核，因此在普通人群中開展大規模的篩查和預防性治療顯然是不必要也不可行的。準確界定發病風險和干預目標人群、開發適宜的干預技術、開展科學的管理和效果評估，是開展結核潛伏感染控制的重要內容。這些都需要系統性的基礎研究和臨床研究提供支撐，而更深入地認識結核感染和發病的自然進程是開展相關科學研究的前提。

MTB感染的多種結局

MTB感染人體后，肺泡巨噬細胞和粒細胞參與的先天性免疫反應開始對抗感染，細菌會因此被清除、也可能會逃避先天屏障而形成持續性感染[11]。指示病例(index case)的疾病嚴重程度、密切接觸者暴露程度及其機體免疫狀態等都可能影響暴露后結局。美國一項調查發現，在多因素影響下僅有36%的密切接觸者最終感染MTB[12]。早期“一旦感染，終生感染”的觀念也正在改變。英國一項在結核病密切接觸者中開展的觀察性研究發現，部分早期感染者體內的細菌確實可能會被清除[13]。

越來越多的證據表明，高強度的暴露不僅增加感染的風險，同時也會增加感染后發病的風險。比如，有研究發現暴露于涂片陽性和培養陽性肺結核患者的兒童有66% TST陽性，其中有36%發生活動性肺結核；但是暴露于涂片陰性但培養陽性肺結核患者的兒童，TST陽性及其中發生活動性結核病者僅占26%和6%[14]。另外，宿主的免疫狀態也顯著影響感染后的發病風險和進程。有研究發現，40%的HIV陽性結核病密切接觸者會在暴露后120 d內發生活動性肺結核[15]。另外，腫瘤壞死因子拮抗劑的使用也會增加發病風險[16]。因此，在這些因素的共同作用下可能有5%的感染者在感染后1～2年內發病[17]。

結核感染疾病進程中的個體差異

結核病和結核潛伏感染通常被劃分為疾病進程中截然獨立的兩個階段。近幾年，國際結核病領域出現新的理論，認為兩種狀態的過渡是一個涉及多種感染結局的動態過程[11, 18-19]。結核病的嚴重程度在臨床上表現出顯著的個體差異，這已經被廣泛接受。新的理論提出潛伏感染狀態也存在異質性，龐大的結核潛伏感染人群經歷著細菌持續感染和宿主遏制感染的動態平衡，涉及從感染清除到亞臨床狀態等不同結局。亞臨床狀態的感染者不表現出臨床癥狀，但是可能排菌或者表現出活動性肺結核的影像學病變[20]。這個新的觀點拓展了潛伏感染的概念，能更好地幫助我們理解和區分不同個體內源性復燃的風險，從而確定預防性治療的目標人群[21]。細菌復制和宿主免疫保護之間的動態平衡容易遭到破壞而趨于進入亞臨床狀態的潛伏感染者，是需要重點關注的潛在干預對象。

首先，潛伏感染狀態下宿主體內是存在細菌復制的，預防性治療之所以可以顯著降低肺結核發病風險就是直接證據。預防性治療中最常用的抗結核藥物異煙肼(INH)是一種細胞壁合成抑制劑，它只能在細菌復制過程中才能發揮活性[22]。此外，IGRA用于誘導γ干擾素釋放的MTB抗原——早期分泌性抗原靶-6(ESAT-6)和培養濾液蛋白-10(CFP-10)也主要在細菌復制過程中分泌[5, 23]。有研究報道，在19例自愈的既往結核病患者中有15例體內還存在細菌復制，被認為處于一種可以激活免疫反應但是不足以導致疾病的復制水平[24]。這些證據都支持潛伏感染病灶中存在有復制活性的MTB[25]。

另外，也有人群和實驗室證據支持亞臨床狀態的存在[21, 26]。對高危人群的篩查發現，有調查對象不表現出臨床癥狀，但是痰培養陽性或者胸片可發現疑似活動性病灶[27-28]。有研究發現，在臨床癥狀出現前一年已經可以在痰標本中檢測到MTB[29]。血液轉錄組學研究發現，有10%～25%的潛伏感染者其轉錄組學特征接近結核病患者[30]，提示這部分潛伏感染者可能處于亞臨床狀態。利用氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層成像術(FDG-PET-CT)在35例尚未啟動抗逆轉錄病毒治療的HIV感染者中開展的研究提示，10例有亞臨床影像學表現的結核潛伏感染者中有4例發生了活動性肺結核，但是25例沒有亞臨床影像學表現者中沒有觀察到結核病發生[31]。在非人靈長類動物模型中，5%感染的猴子出現了亞臨床特征并且更容易發展到疾病階段[32]。

因此，潛伏感染狀態是感染后和發生活動性肺結核之前的一系列具有特定微生物學和免疫學特征的異質性過程[33-35]。基于這種理論，潛伏感染病灶像活動性結核病病灶一樣包含不同狀態的細菌群體，可能既有易于被抗結核藥物控制的活躍復制狀態的細菌，也有耐受藥物的代謝靜止狀態的細菌[36]。鑒于此，在用詞上越來越多的專家建議用“結核感染”取代傳統的“結核潛伏感染”，后者容易誤導讀者認為這個狀態下細菌代謝是靜止的[37-38]。

潛伏感染控制效果受再感染風險的影響

潛伏感染者發病有可能是原發感染的內源性復燃，也可能是外源性再感染；因此，潛伏感染控制的效果受再感染風險的影響[39-40]。但是，既然宿主在初次感染時沒有即刻發病而是進入長期潛伏感染階段，再感染也未必一定觸發結核病的發生。醫務人員存在反復暴露的風險，但是其發病風險并沒有因此不斷升高，其中的潛在機制也值得深思。另外，潛伏感染治療的保護周期也與再感染的風險有關。有研究發現，在結核病高疫情地區HIV感染者中預防性抗結核藥物治療的保護周期較短，但是在北美隊列研究中發現其保護周期卻很長[22,41]。來自南非的報告顯示，在HIV感染及MTB新發感染風險較高的地區，預防性治療的效果可能僅能維持6～12個月[42]，大規模開展潛伏感染篩查和治療對結核病控制沒有顯著影響[43]。因此，制定結核潛伏感染控制策略及評估其效果都要充分考慮到當地結核病疫情和干預后再感染的風險。

關于結核潛伏感染控制的幾點思考

目前的結核潛伏感染控制經驗大多來自于結核病低流行地區。盡管WHO《潛伏感染指南》已經考慮了結核病疫情可能影響結核潛伏感染控制策略實施的可行性，但是我國作為結核感染和結核病的高負擔國家，潛伏感染控制策略的制定和實施更需要系統評估，很多基礎性工作需要進行前瞻性布局。

一、加強對結核潛伏感染人群的預防性干預

卡介苗對成年人的保護效果不佳、改良疫苗或者新疫苗研發在短期內難以實現突破；在此前提下，要實現WHO提出的“END TB”戰略目標，對結核潛伏感染人群的預防性干預是目前可用的直接降低發病率的手段。我國目前結核病防治工作的重點是患者的主動發現、早期診斷和規范治療等，在傳播控制方面作為二級預防手段其效果顯然需要更長的周期去體現，結核潛伏感染控制將是當前工作的重要補充。通過對結核潛伏感染人群的干預直接減少發病和傳染源，是加速結核病綜合防治良性循環的重要推動力。

結核潛伏感染控制策略的研究與開發需要緊密結合國情，可以借鑒但是不能照搬國外經驗。我國幅員遼闊，不同地區的結核病疫情差別顯著，表現為東部沿海經濟發達地區疫情較低、西部經濟落后地區疫情較高的特點。因此，在探討何時是在我國推廣WHO推薦的結核潛伏感染控制工作的合適時機時，可以考慮在科學評估的基礎上根據各地疫情、可供衛生資源、不同人群對干預需求的迫切性，分地區、分人群地逐步推進。面對復雜的疫情特征，政策的靈活性顯得尤為重要。

二、探索我國的潛伏感染人群發病風險分級

出于保護高危人群、降低發病風險、提高生存質量的目標，HIV感染者、活動性結核病患者的密切接觸者、器官移植人群、腫瘤壞死因子拮抗劑使用人群等傳統意義的高危人群迫切需要按照《潛伏感染指南》開展篩查和預防性治療。但是，來自WHO的數據顯示，我國2016年的90萬例新發結核病患者中HIV陽性者僅占1.2%(1.1萬例)[1]。我國HIV流行處于較低水平，盡管在HIV感染者中開展結核潛伏感染控制工作非常必要，但是不能期待它對社區的發病率下降發揮顯著作用。因此，針對以上高危人群的潛伏感染控制工作對社區發病率下降的貢獻需要開展系統評估。出于整體降低社區發病率的需要，可以探索適當擴大干預規模、針對發病風險較高的社區重點人群(活動性肺結核患者的密切接觸者、老年人、既往結核病患者等)開展結核潛伏感染控制，但是這也需要充分的流行病學和干預研究數據的支持。

三、結核潛伏感染控制工作需要建立多部門合作的機制

無論是針對傳統意義的高危人群還是社區重點人群，結核潛伏感染控制工作的開展需要建立多部門合作的機制。首先，與活動性結核病患者的治療是由“定點醫療機構”負責不同，HIV感染者等傳統高危人群的治療和管理可能涉及不同的臨床科室和主管部門，部門之間的協作是結核潛伏感染控制工作安全、有效運轉的前提。其次，按照結核潛伏感染控制工作的實施需要建立統一的操作標準和技術指南，國家級的數據管理平臺將有助于系統地開展宏觀管理和效果評價[44]。目前，WHO推薦的預防性化療方案均未在我國人群中開展過基于隨機對照研究設計的安全性和有效性評價。而且，當前的推薦方案均以直接監督服藥(DOT)為前提，國外的研究發現實施DOT成功完成療程的比例并不理想(66%)[45-46]；最新研究發現，自我管理模式也可能達到DOT模式所能達到的治療完成率[47]。因此，我們亟需相關的臨床研究數據支持管理策略的制訂和技術指南的開發。

四、潛伏感染控制的政策需求將帶動一系列的知識創新和產品轉化

我們需要進一步認識結核感染和致病進程，以及宿主的免疫保護機制。在此基礎上，才可以去探索并科學設計可用于準確界定感染狀態、明確干預目標人群、評價干預效果的生物標志物[48-49]。針對不同人群特征，探索適宜的結核感染檢測技術和干預方案，在保障有效性的前提下開發具有良好安全性和依從性的短程化療方案，是當前國際領域的研究熱點[50-51]。另外，以具有我國自主知識產權的母牛分枝桿菌菌苗(“微卡”)為代表的免疫干預產品的研發與使用，為擴大結核潛伏感染控制的規模提供了更多希望和可能性。

美國科學家提出，結核潛伏感染控制將是美國消除結核病的最后一個關口[52]。隨著結核病疫情的不斷下降，我國也終將擺脫結核病的高負擔，經歷從低流行到消除結核病的過程，這是我們不同學科共同努力的方向，而“關口前移”是這個進程中擔負歷史使命的選擇。