lncRNA與胰腺癌關系的研究進展

周文 王凱旋 李兆申

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA ，lncRNA)廣泛存在于生物體內，在表觀遺傳學修飾、轉錄與轉錄后調控、維持正常組織的發育和分化中發揮重要作用，而且通過調控細胞周期與凋亡影響腫瘤細胞的生長、遷移與侵襲[1]。有關lncRNA參與胰腺癌的發生、發展和轉移等生物學過程成為研究熱點。本文結合國內外最新報道，對lncRNA在胰腺癌中的研究進展做一綜述。

一、lncRNA的特征和功能

lncRNA是指長度超過200 nt的RNA,大多數lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ催化轉錄而來，結構中存在5′端帽和3′端Poly(A)尾，但不存在開放讀碼框，無蛋白編碼能力，以RNA的形式發揮作用。主要有以下功能：(1)在轉錄后通過結合表觀遺傳相關蛋白，對特定的序列進行修飾，可激活或抑制染色質相關區域活性，調節細胞活動；(2)通過堿基配對抑制基因轉錄，或者通過招募轉錄因子促進基因轉錄；(3)作為miRNA前體，調節miRNA的網絡調控；(4)通過調節相關基因參與細胞核亞結構的形成[1]。

二、lncRNA與腫瘤的關系

lncRNA在多種腫瘤的發生、發展以及轉移過程中發揮重要的調控作用，既扮演致癌角色又充當抑癌基因。HOTAIR是Rinn等[2]提出的第1個被確定以反轉錄形式調控基因表達的lncRNA，HOTAIR分子兩端與多梳抑制復合物2(PRC2)的EZH2及組蛋白去甲基化酶復合體結合，使賴氨酸甲基化，引起HOXD基因表達沉默。其過度表達可增加肝癌、乳腺癌、結腸癌等腫瘤轉移擴散與侵襲性。H19作為第1個被發現的印記基因，編碼的lncRNA H19可以通過調節其轉錄產物miR-675及抑癌基因p53的活性而影響腫瘤的發生發展。lncRNA H19在小細胞肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、膀胱癌等腫瘤中發揮致癌基因的作用，但在肝癌、腎母細胞瘤、前列腺癌等腫瘤中卻以抑癌基因發揮生物學功能[3]。研究認為lncRNA有望成為腫瘤診斷標志物，如前列腺癌基因(PCA3)在正常前列腺、良性前列腺增生細胞中僅少量表達或不表達，在其他腫瘤組織及器官中無表達，而在前列腺癌患者血液、精液、前列腺液、尿液中可檢測到，與前列腺特異性抗原結合可提高前列腺癌診斷的準確性[4]。

三、lncRNA與胰腺癌的關系

胰腺癌是目前發病率較高，惡性程度大，病死率高的惡性腫瘤之一。美國癌癥協會2015年數據統計顯示胰腺癌發病率居于男性腫瘤第4位，女性腫瘤第8位，死亡率均居第4位[5]。中國癌癥中心2015年統計數據表明，我國胰腺癌發病率和死亡率為90.1/10萬、79.4/10萬，分別居惡性腫瘤第10位和第6位[6]。手術治療目前是胰腺癌最有效治療方法，而絕大部分患者確診時腫瘤已經有局部侵犯及淋巴轉移，失去了最佳手術機會，病死率高，5年生存率<6%。胰腺癌的發病主要與環境因素、遺傳因素相關。發生機制于分子水平及細胞水平研究較為深入。分子水平上主要是通過基因突變等引起信號通路的異常調控。常見的信號轉導通路有Hippo信號通路、Hedgehog信號通路、Wnt/Notch信號通路、JNK信號通路、細胞周期調控信號通路、凋亡信號通路、K-ras信號通路、轉化生長因子(TGF)-β信號通路等。細胞水平上腫瘤細胞通過微環境(高度纖維化、缺氧狀態、乏血供、免疫失衡)與癌組織中其他成分密切聯系。lncRNA在這些環節中發揮重要作用，有望成為胰腺癌診斷、治療及判斷預后的重要指標。

1．與胰腺癌發生、發展呈正相關的lncRNA：HOTAIR在胰腺癌組織中表達水平增高已有多篇文獻報道，并與總生存時間呈負相關。對PANC1和L3.6pL細胞系行HOTAIR敲除后腫瘤細胞增殖、生長，侵襲能力明顯下降，并最終引起癌細胞凋亡。GDF15是促凋亡因子，可抑制癌細胞增殖，HOTAIR與GDF15基因區結合，可減弱其在胰腺癌組織中的抑癌作用[7]。Xie等[8]發現胰腺癌患者唾液中HOTAIR的表達明顯高于健康人群，手術切除腫瘤后，其表達顯著減少。該發現使HOTAIR有望成為一項新的胰腺癌診斷檢測標志物。Yang等[9]確定了HOTAIR在胰腺癌中通過調控TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)的作用及基本分子機制。高表達的HOTAIR主要通過Zeste基因增強子同源物2(EZH2)調控H3K27甲基化抑制TRAIL受體DR5的表達減弱TRAIL誘導的細胞凋亡，提高了胰腺癌細胞對TRAIL誘導的細胞凋亡的抗性。靶向作用于HOTAIR可能成為胰腺癌治療中TRAIL抵抗的策略。notch3是Notch信號通路中的重要遞質之一，是miR-613的直接靶標。miR-613通過靶向作用于notch3的3′UTR抑制notch3的表達從而抑制胰腺癌細胞增殖。Cai等[10]發現HOTAIR可能通過充當競爭性內源RNA與miR-613結合正向調節notch3表達，促進胰腺癌細胞增殖。該作用機制有望更深入研究成為胰腺癌的治療靶點。

HOTTIP是另一個HOX相關lncRNA，其通過調節HOXA13促進腫瘤細胞增殖的現象在非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌中均有報道。HOTTIP與WDR5/MLL復合物相互作用，增強H3K4甲基化以激活多個5′HOXA基因的表達調節胰腺癌細胞的增殖、分化。Li等[11]發現HOTTIP表達水平在多株胰腺癌細胞系中較永生化人胰腺導管上皮細胞(HPDE6)顯著升高。胰腺癌腫瘤組織中HOTTIP水平也明顯增加。HOTTIP的敲除導致G0/G1期細胞百分比增加，使腫瘤細胞增殖停滯，并抑制上皮-間質轉化而減弱腫瘤細胞侵襲能力。進一步的實驗發現HOTTIP通過調節HOXA13促進胰腺癌細胞增殖、侵襲，增加對化療的耐藥性，HOTTIP的敲除可減少HOXA13的表達水平并增強人胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性。Cheng等[12]同樣發現HOTTIP水平在胰腺癌組織明顯增高。但他們認為HOTTIP不通過調節HOXA13致癌，而是參與調節其他幾種HOX基因，包括HOXA10、HOXB2、HOXA11、HOXA9和HOXA1。兩種截然相反的觀點有待進一步證實。

肺癌轉移相關轉錄子1(MALAT1)最先在肺癌中發現，后陸續被發現在多種腫瘤中異常表達。Li等[13]在胰腺癌組織中發現MALAT1表達顯著高于癌旁組織，并與腫瘤的大小、臨床分期、淋巴轉移、遠處轉移及預后呈正相關。過度表達的MALAT1與HuR相互作用并刺激其表達，上調的HuR通過調節TIA-1轉錄后水平激活自噬而促進腫瘤的增殖和轉移。Jiao等[14]發現在多株胰腺癌細胞系中敲除MALAT1能誘導G2/M細胞周期阻滯，抑制上皮-間質轉化，阻礙癌細胞的生長和浸潤。MALAT1在腫瘤干細胞中表達也是上調的，可降低對抗癌藥物的敏感性，并加速體外腫瘤血管生成，促進胰腺癌細胞在體內的致瘤性。MALAT-1敲除可抑制細胞轉化加工和減少癌癥干細胞樣細胞標記物(包括CD44、CD24、ALDH)的表達。最近，Han等[15]在研究中發現人EZH2通過MALAT1募集E-鈣黏蛋白啟動子，抑制E-鈣黏蛋白表達，促進胰腺癌細胞侵襲及轉移。YAP1蛋白是Hippo途徑的主要轉錄效應物，YAP1/Hippo信號通路途徑與癌癥緊密相關。Zhou等[16]在研究中發現MALAT1的缺失表達可以抑制YAP1的表達并誘導LATS1的表達，MALAT1通過調節Hippo-YAP途徑來調節胰腺癌細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲。Xie等[17]通過分析近年文獻發現，胰腺癌細胞中6個中心基因CCND1、MAPK8、VEGFA、FOS、CDH1和HSP90AA1，特別是CCND1、MAPK8和VEGFA可能是MALAT1作用的關鍵靶基因，與若干信號轉導途徑(如mTOR、MAPK)密切相關。

lncRNA H19在胰腺癌患者組織中的表達顯著升高，扮演著致癌角色，其通過拮抗抑癌基因let-7來增加HMGA2基因介導的上皮-間質轉化，促進腫瘤細胞轉移和侵襲[18]。胰腺癌細胞周期調節中可能存在H19/miR-675/E2F-1調控回路。miR-675作為H19的轉錄第一個的外顯子，與H19表達水平呈負相關。E2F-1作為關鍵轉錄因子，與H19表達水平呈正相關，E2F-1是miR-675的直接靶標，miR-675通過與E2F-1 mRNA上的3′UTR結合而影響E2F-1蛋白表達來降低H19的激活。H19過表達會引起miR-675的減少，使其不能在轉錄后水平下調E2F-1的表達，導致E2F-1增加，招募到H19啟動子以進一步激活H19表達[19]。H19是最早用于胰腺癌治療的lncRNA, BC-819是一種攜帶編碼白喉毒素A鏈(DTA)的雙鏈DNA質粒，而DTA的基因轉錄是由H19啟動子調控，可應用于治療lncRNA H19高表達的腫瘤。BC-819已經在人體膀胱癌的臨床研究中成功抑制了腫瘤的生長，且不會影響周圍正常組織。BC-819聯合吉西他濱治療胰腺癌動物模型，可縮小腫瘤體積、延緩腫瘤進展。在9例不可切除及無轉移的局部進展期胰腺癌患者中發現經過BC-819局部注射后接受化療或放療的患者，2例原發腫瘤可被手術切除[20]。

mir31HG是近期發現的lncRNA，其轉錄受到啟動子區甲基化的調節。mir31HG在胰腺癌細胞系中表達顯著高于HPDE6細胞系。敲除mir31HG可抑制癌細胞生長，阻止細胞由G0/G1向S期轉變，促進細胞凋亡，抑制轉移、擴散。mir31HG水平在人類胰腺癌腫瘤組織中顯著上調，并促進胰腺癌細胞生長和侵襲。miR193-b是抑癌基因，并與mir31HG有相互抑制作用。miR-193b通過直接靶向作用于mir31HG序列中的2個miRNA結合位點負向調節mir31HG，抑制胰腺癌細胞的增殖，而mir31HG可通過競爭miR-193b結合位點，作為內源性“海綿狀物”降低其抑癌作用[21]。

lncRNA PVT1是與小鼠漿細胞瘤變異易位基因同源的lncRNA。在對PVT1致癌機制的研究中發現PVT1與myc基因位置接近并存在共擴增，在伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌和肺癌等多種實體瘤中得到證實，PVT1表達水平增高可增加致癌蛋白myc的表達量。胰腺癌患者與正常人唾液中PVT1的水平也存在顯著差異[8]。Yoshida等[22]證實了PVT1的表達水平與胰腺癌臨床分期和總生存時間呈正相關。PVT1為胰腺癌細胞對吉西他濱敏感性的調控因子，進一步研究發現姜黃素可通過抑制PRC2亞基EZH2，從而抑制PRC2-PVT1-c-Myc軸，靶向作用于癌癥干細胞，增強癌細胞對化學治療劑的敏感性。Zhao等[23]研究發現，PVT1可通過充當“分子海綿”抑制miR-448激活，從而抑制其靶細胞SERBP1的作用來促進胰腺癌細胞的增殖、轉移。

尿路上皮癌相關1(UCA1)首先在膀胱移行細胞癌中被發現，在腫瘤的發生、發展及耐藥機制上發揮重要作用。Chen等[24]檢測發現，胰腺癌患者癌組織UCA1 mRNA表達顯著升高，其表達水平與腫瘤的大小、臨床分期、CA19-9水平、總生存時間呈正相關。進一步通過RNA干擾抑制SW1990細胞UCA1表達可有效抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。UCA1表達與抑癌基因p27呈負相關，UCA1可通過抑制p27及其下游目的基因表達來促進腫瘤細胞增殖，UCA1還可以通過調節基質金屬蛋白酶促進胰腺癌的遷移和侵襲能力。Zhang等[25]也在其研究中證明UCA1在人類胰腺癌中表達上調，并首次證實了UCA1可能通過Hippo信號轉導途徑促進胰腺癌進展。UCA1過表達抑制YAP磷酸化，增加YAP表達。UCA1與MOB1、Lats1和YAP相互作用，形成防護復合物，抑制它們的磷酸化，并促進YAP轉移到細胞核，從而促進胰腺癌細胞的惡性表型，發揮其致癌功能。

2．與胰腺癌發生、發展呈負相關的lncRNA：GAS5是目前發現的少數與腫瘤發展呈負相關的lncRNA，最先在乳腺癌組織中發現。在對GAS5抑癌作用的研究中發現，其可抑制miR-21的表達及調節轉錄因子E2F1和p21的轉錄后水平發揮抑癌作用。Lu等[26]在體外實驗中發現GAS5的過表達明顯抑制PANC1、BxPC-3細胞系的增殖和侵襲，通過RNA干擾抑制GAS5的表達后，處于G0/G1期的細胞比例下降，更多的細胞處于S期，提示GAS5能夠調控胰腺癌細胞的細胞周期并抑制癌細胞的侵襲。并觀察到GAS5與CDK6在胰腺癌組織中呈負相關，GAS5通過抑制CDK6的表達來調節胰腺癌細胞周期變化，抑制胰腺癌的增殖、分化。PTEN是眾所周知的具有脂質磷酸酶活性的腫瘤抑制劑。MiR-32-5p是一種與腫瘤特異性密切相關的遞質，有研究表明胰腺癌細胞中存在GAS5/miR-32-5p/PTEN信號通路。GAS5通過負調控miR-32-5p表達，從而促進PTEN的表達，PTEN可阻斷PI3K/Akt信號通路的激活，從而抑制胰腺癌細胞的增殖和存活[27]。miR-181c-5p在胰腺癌細胞中顯著上調，MST1蛋白是Hippo信號轉導的關鍵蛋白，miR-181c-5p通過作用于MST1蛋白使Hippo信號通路失活，促進胰腺癌細胞的化療耐藥性。GAS5的上調抑制了miR-181c-5p表達，增加MST1蛋白質表達并促進YAP和TAZ的磷酸化，負向調節miR-181c-5p，減少Hippo信號轉導途徑失活來改善胰腺癌細胞耐藥性的發生[28]。

MEG3在正常組織中表達，而在部分人類腫瘤中表達缺失。關于MEG3的抑癌機制，目前尚未明確，但有研究發現p53及GDF15可能在其中扮演重要角色。GDF15是一種p53依賴的細胞增殖抑制因子，MEG3可能通過激活p53來誘導GDF15的表達，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的效果。Hu等[29]在胰腺癌細胞系中發現MEG3通過活化p53來抑制胰腺癌細胞增殖，誘導凋亡，并發現非諾貝特可顯著增高MEG3和p53的表達水平并抑制胰腺癌細胞的增殖。Gu等[30]研究發現，MEG3在胰腺癌的表達與腫瘤臨床病理特征呈負相關。MEG3過表達通過調控PI3K/AKT/Bcl-2/Bax/Cyclin D1/P53和PI3K/AKT/MMP-2/MMP-9信號通路，抑制胰腺癌活性起抗癌作用。其通過抑制PI3K在細胞分裂、G1期AKT、Bcl-2細胞周期蛋白和D1的表達而保留大量細胞，促進p53和Bax的表達，還可通過抑制MMP-2和MMP-9的表達來抑制胰腺癌細胞系PANC1的侵襲和遷移。

lncRNA ENST00000480739是文獻報道相對較少的抑癌lncRNA。Sun等[31]發現其在多株胰腺癌細胞系中表達水平均低于HPDE6，并在胰腺癌腫瘤組織中表達較癌旁組織顯著降低，與腫瘤分期呈負相關，是影響胰腺癌患者手術后存活時間的獨立預后因子。lncRNA ENST00000480739通過激活OS-9抑制低氧誘導因子1a表達來抑制腫瘤侵襲，其過表達顯著增加OS-9 mRNA和蛋白表達水平，不僅具有抑制轉移的治療潛力，還可作為胰腺癌患者的風險預測和治療篩選的新型生物標志物。

四、展望

雖然已經發現一些lncRNA與胰腺癌的發生、發展及預后相關，但lncRNA目前的研究多集中在表達水平上的差異，分子功能的研究發現相對較少，在胰腺癌的致癌作用的發現和理解也是部分的和節段性的，這些機制的細節仍需要進一步完善。隨著研究手段的不斷創新與發展，lncRNA有可能成為潛在的胰腺癌生物學標志物或治療靶點。

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