膈下逐瘀湯加減聯合化療對胰腺癌患者的療效分析

施海斌

由于胰腺癌的早期篩查手段較為局限，中晚期胰腺癌占到了疾病總數的30%以上[1]。以吉西他濱為基礎的靜脈化療可以有效提高中晚期胰腺癌患者5年生存率，并延長患者的中位生存時間。但長期的靜脈化療可以導致患者出現明顯的化療反應，影響了患者的生存質量，降低了化療治療的依從性[2-3]。中醫藥在治療惡性腫瘤的過程中具有獨特的優勢，膈下逐瘀湯可以通過健脾利腎、化瘀散濁、消癩活絡等作用，改善患者化療后的生活質量，并提高胰腺癌患者的臨床治療效果[4-6]。本研究回顧性分析72例晚期胰腺癌患者的臨床資料，探討膈下逐瘀湯加減聯合化療治療胰腺癌的臨床效果。

一、資料與方法

1．一般資料：選取2014年1月至2015年12月浙江省湖州市德清縣人民醫院收治的晚期胰腺癌患者。納入標準：(1)所有患者均經病理學、細胞學證實為胰腺癌；(2)患者年齡<80歲；(3)Kamofsky評分≥70分；(4)具有1個以上的可測量病灶；(5)預計生存時間>3個月。排除標準：(1)患有嚴重的原發性心血管、肝、腎、血液疾病或影響其生存的疾?。?2)對化療嚴重不耐受者；(3)合并其他部位惡性腫瘤。共納入72例患者，其中40例采用膈下逐瘀湯聯合化療(聯合組)，32例采取常規化療(對照組)。聯合組40例中男性23例、女性17例，年齡52～79歲，平均(66±9)歲，依據AJCC分期標準[7]，Ⅲ期22例、Ⅳ期18例。對照組32例中男性20例、女性12例，年齡50～79歲，平均(66±11)歲，Ⅲ期18例、Ⅳ期14例。兩組患者的年齡、性別、AJCC分期差異無統計學意義(P值>0.05)。本課題經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

2．化療方法：第1、8、15天靜脈滴注健擇1 000 mg/m2(南京凱基生物科技有限公司，國藥準字H20037484，加于250 ml生理鹽水于3 h內滴完)；第1、2、3天靜脈滴注順鉑25 mg/m2，28 d為1周期，連續化療4～6個周期，每個周期間隔7 d?；煹倪^程中注意水化利尿、保肝、止吐等對癥治療，并檢測血常規、肝腎功能。

3．中藥干預方法：膈下逐瘀湯加減：桃仁25 g，紅花15 g，牡丹皮20 g，香附30 g，枳殼25 g，莪術15 g，夏枯草25 g，半枝蓮15，當歸12 g，赤芍15 g，延胡索12 g，五靈脂12 g。腰腹痛加白芍25 g；口苦加柴胡20 g，徐長卿20 g；惡心、嘔吐加竹茹15 g；便秘加大黃20 g；胸腹水加夏枯草15 g，白術15 g；吐血加仙鶴草30 g，地榆炭15 g。200 ml溫水煎服，每日1次，連續治療3個月。

4．血 CA19-9、CA242檢測：清晨采集空腹靜脈血，分離血清，置-20℃保存，1周內應用電化學發光全自動免疫分析儀(美國雅培i2000)檢測CA19-9、CA242水平，檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術有限公司。嚴格按試劑盒說明書操作。

5．療效評估：瘤體大小評估參照實體瘤的療效評價標準(RECIST)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失； 部分緩解(PR)：靶病灶縮小30%或者以上； 穩定(SD)：介于部分緩解和疾病進展之間； 進展(PD)：病灶較治療前擴大20%或者出現一個或多個新病灶?？傆行?RR)=CR+PR+SD。生活質量評分參照歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心量表第3版(EORTC QLQ．C30)[8]。中醫癥狀量化分級標準參照2002年5月《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定的標準(表1)。

二、結果

1．兩組患者效果比較：兩組患者均無CR病例。聯合組40例患者中PR 17例，SD 17例，PD 6例，RR為85.0%；對照組PR 10例，SD 12例，PD 10例，RR為68.7%，兩組差異無統計學意義(χ2=2.716，P=0.099)。

2．兩組患者治療前后生存質量評分比較：聯合組患者治療前后生存質量評分分別為(74.0±6.3)、(69.5±6.2)分，對照組患者分別為(75.1±6.4)、(64.1±7.0)分。兩組患者治療前生存質量評分差異無統計學意義(t=0.731，P=0.521)，治療后的評分均顯著低于治療前(t=3.033，P=0.031；t=6.880，P<0.001)，且治療后聯合組評分顯著高于對照組，差異有統計學意義(t=5.420，P=0.006)。

3．兩組患者治療前后中醫證候積分比較：兩組患者治療前各項中醫證候積分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者的各項中醫證候評分均顯著高于治療前，且治療后聯合組的各項中醫證候評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義(表2)。

表2 兩組患者治療前后中醫證候評分(分，

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

4．兩組患者治療前后血清CA19-9、CA242水平變化：聯合組患者治療前后CA19-9水平分別為(71.30±7.86)、(46.29±6.63)U/ml，對照組分別為(69.03±8.15)、(47.88±7.26)U/ml；CA242水平分別為(43.06±7.85)、(31.66±5.98)U/ml，對照組分別為(44.63±7.41)、(33.00±6.52)U/ml。治療前后兩組間的差異均無統計學意義，但兩組治療后的水平均顯著低于其治療前，差異有統計學意義(P值均<0.05)。

討論胰腺癌是惡性程度較高的消化系統腫瘤，5年生存率不足35%，中位生存時間不足24個月[9]。由于缺乏早期的臨床篩查手段，胰腺癌患者發現時多屬中晚期而失去手術機會。以鉑類或者多西他賽等為基礎的靜脈化療藥物，可通過抑制胰腺導管細胞的DNA復制、阻斷其紡錘體的形成[10]，促進腫瘤細胞的凋亡，進而抑制病情的進展。但一項匯集了115例胰腺癌靜脈化療的臨床隨訪研究表明，15%左右的胰腺癌患者的化療總體有效率不足35%，且患者的生活質量受到了明顯的影響，便秘、乏力、惡心、嘔吐等化療不良反應的發生率明顯上升[3]。

中醫藥理論認為胰腺癌屬于“伏梁”范疇，膽汁排泄受阻導致陽氣升騰異常、缺血逆流，脾血難以外宣、氣血瘀滯、血氣相搏，郁結成病。濕濁阻塞于脾陽經，胰腺的分泌功能旺盛，其升清降濁功能失調則會進一步加重疾病的進展。膈下逐瘀湯中含有的桃仁、紅花、牡丹皮、香附、枳殼等中藥活性成分，具有散瘀、清濁、活絡的功效，標本兼治，可以促進膽道濁氣的外宣、調節臟腑陰陽，從而發揮通胰利膽、扶正祛邪的作用[11]。

本研究結果顯示，在靜脈化療的基礎上聯合膈下逐瘀湯治療，可以提高胰腺癌患者的臨床治療有效率，聯合組的治療有效率達80%以上，明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。膈下逐瘀湯中的紅花、牡丹皮能夠活血化瘀、散瘀通腑，可以減輕化療藥物對于胃腸功能的損傷，并促進組織損傷的修復。李應宏等[12]前瞻性分析了53例晚期胰腺癌患者的臨床資料，發現在以鉑類為基礎的化療藥物靜脈化療的同時聯合中藥治療可以提高15%左右的臨床治療有效率，治療后聯合組患者生活質量評分更高，納呆、腹脹、食少等癥狀明顯改善，其改善程度優于對照組。膈下逐瘀湯還具有改善免疫力、抑制胰腺癌細胞增殖的作用，同時所含的半枝蓮、當歸等可以調節腸道菌群、減輕化療導致的不良反應，從而改善患者腹脹等消化道癥狀。CA19-9、CA242是胰腺癌重要的血清學標記物。本研究顯示治療后兩組患者的CA19-9、CA242均明顯下降，但與對照組的差異無統計學意義，這與張寶南[13]的結論不一致，考慮可能與樣本量不足、臨床資料的收集偏倚及血清學指標的檢測方式的差別等有關。

[1] Yildirim BA, Ozdemir Y, Colakoglu T, et al. Impact of presence and degree of pretreatment weight loss in locally-advanced pancreatic cancer patients treated with definitive concurrent chemoradiotherapy[J]. Pancreatology,2016,22(5):90-93.DOI: 10.1016/j.pan.2016.03.006.

[2] Yamashina T, Takada R, Uedo N, et al. Prospective small bowel mucosal assessment immediately after chemoradiotherapy of unresectable locally advanced pancreatic cancer using capsule endoscopy: a case series[J]. Ann Gastroenterol,2016,29(3):386-388.DOI: 10.20524/aog.2016.0063.

[3] Shinoto M, Nakamura K, Shioyama Y, et al. Prognostic Significance of a Minute Amount of Ascites During Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer[J]. Anticancer Research,2016,25(5):102-104.

[4] 趙亞東，楊金坤，趙愛光，等. 中藥復方辨證治療對胰腺癌R0切除術后無病生存期的影響[J]. 上海中醫藥大學學報,2014,22(5):33-37.

[5] 薛青，尤建良，龔時夏，等. 中藥微調3號方聯合消癥膏治療晚期胰腺癌臨床分析[J]. 遼寧中醫藥大學學報,2016,24(1):184-186.

[6] 歐陽華強，潘戰宇，劉方，等. 中藥聯合全身化療和(或)動脈灌注化療治療胰腺癌肝轉移的回顧性研究[J]. 中國中西醫結合雜志,2015,25(6):654-658.DOI：10.7661/CJIM.2015.06.0654.

[7] Hammel P, Huguet F, van Laethem JL, et al. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locally advanced pancreatic cancer controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: the LAP07 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA,2016,315(17):1844-1853.DOI: 10.1001/jama.2016.4324.

[8] Krishnan S, Chadha AS, Suh Y, et al. Focal radiation therapy dose escalation improves overall survival in locally advanced pancreatic cancer patients receiving induction chemotherapy and consolidative chemoradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,94(4):755-765.DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.12.003.

[9] 劉秀芳，尚培中，李鳳玉，等. 益氣活血中藥對中晚期胰腺癌放化療療效的影響[J]. 東南大學學報(醫學版),2014,24(1):5-8.DOI：10.3969/j.issn.1671-6264.2014.01.002.

[10] 陳龍佩，吳杰，孟穎，等. 姜黃素對胰腺癌細胞PANC-1體外侵襲轉移的影響[J]. 現代儀器與醫療,2015,22(4):1-3.DOI：10.11876/mimt201504001

[11] 李榮，李稱才，何濤，等. 聯合手術、術中后區域化療、中藥治療胰腺癌臨床研究[J]. 中國醫藥科學,2013,25(11):186-187.

[12] 李應宏,張宇杰,劉生永,等.膈下逐瘀湯聯合硫酸嗎啡緩釋片治療氣滯血瘀型癌痛患者臨床觀察[J].內科,2017,12(06):766-769. DOI:10.16121/j.cnki.cn45-1347/r.2017.06.12.

[13] 張寶南.膈下逐瘀湯對晚期胰腺癌生存質量的影響[J].遼寧中醫雜志,2008(10):1518-1519. DOI:10.13192/j.ljtcm.2008.10.82.zhangbn.089.