慢性胰腺炎相關性3c型糖尿病臨床特征及診斷和治療進展

潘云 蘇松 胡良皞 徐茂錦

糖尿病是以慢性高血糖為特征的一組代謝性疾病，其中以2型糖尿病最常見，其特征是胰島素抵抗伴進行性的胰島素分泌不足。胰腺外分泌疾病也可以直接導致糖尿病，既往稱之為胰源性糖尿病，2014年美國糖尿病協會將其稱為3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus, T3cDM)[1]，其中慢性胰腺炎(CP)是其最常見的病因，由CP引起的T3cDM高達79%[2]。CP是一種進行性的胰腺纖維炎癥性病變，可逐漸影響胰腺的內、外分泌功能，內分泌功能不全主要表現為糖耐量異?；蛱悄虿?。隨著我國CP發病呈上升趨勢，CP相關性T3cDM患者群體也越來越龐大，因此需要給予更多的關注。

一、流行情況

世界范圍內T3cDM確切的流行情況尚不清楚。以往的流行病學研究估計，北美地區糖尿病患者中T3cDM占0.5%～1.15%，東南亞等熱帶胰腺炎和纖維鈣化性胰腺炎高發地區，T3cDM患病率可高達15%～20%。近期有研究證實，西歐地區5%～10%的糖尿病是胰源性的，表明之前北美的T3cDM患病率可能被低估[3]。在所有T3cDM患者中，78.5%是由CP引起的[2]。糖尿病在CP的自然病程中占到25%～80%[1]，隨著醫療水平的逐漸提高，越來越多的患者被診斷為CP ，這也意味著T3cDM的患者也在逐漸增加。

二、診斷

目前T3cDM尚缺乏公認的診斷及鑒別診斷標準。據統計，近50%的T3cDM被錯誤歸類，其中大部分被歸為2型糖尿病[2]，因此建立公認的T3cDM的診斷標準至關重要。目前唯一公布的T3cDM標準由Ewald和Bretzel[4]提出，即在滿足WHO糖尿病診斷標準的基礎上滿足如下標準：主要標準(都必須滿足)包括胰腺外分泌功能不全(通過單克隆糞彈性蛋白酶-1測試或直接功能測試)，胰腺影像學提示胰腺組織改變(超聲內鏡/核磁共振/CT)，排除1型糖尿病相關的自身免疫標記；次要標準包括胰多肽分泌不足，腸促胰素分泌受損，無過度的胰島素抵抗，β細胞功能受損和血清脂溶性維生素(A、D、E、K)濃度降低。

CP患者應常規檢查空腹血糖和糖化血紅蛋白，若任何一個指標異常則需進一步檢查，推薦行口服葡萄糖耐量試驗，同步行胰島素/C肽釋放試驗也可能幫助鑒別3c型和2型糖尿病[4-5]。對于新發糖尿病，若患者有明顯的胃腸道癥狀，應警惕T3cDM，并采取進一步檢查措施。胰多肽反應缺乏也可幫助鑒別3c型糖尿病和2型糖尿病，但常規檢測腸促胰素分泌和胰多肽反應目前似乎還不太現實。

三、臨床特征

CP患者由于長期慢性炎癥、纖維化及鈣化導致胰島細胞受損，不僅β細胞分泌胰島素減少，還伴隨α細胞分泌的胰高血糖素及PP細胞分泌的胰多肽的降低。多種拮抗激素生成的減少，肝糖原儲存不足，碳水化合物吸收不良和營養不良，由于疼痛或惡心而導致不規律飲食，可能存在的酒精性肝病和外周胰島素敏感性增加[6-7]等情況共同導致CP繼發的T3cDM患者的血糖波動幅度較大，血糖控制困難，致死性低血糖發生率較高[8]。

當前在胰腺疾病中的急性糖尿病并發癥和傳統靶器官慢性并發癥的研究數據還比較少。Linda等[9]報道，36例CP相關的糖尿病患者使用胰島素治療，78%有低血糖，17%有嚴重低血糖。Tiengo等[10]的前瞻性研究報道，糖尿病視網膜病變占31%，與糖尿病病程相關。其他的研究數據顯示糖尿病視網膜病變為37%，糖尿病腎病為29%，外周動脈血管疾病為26%。T3cDM酮癥酸中毒發生率較低，心腦血管等大血管并發癥的發生風險也相對較低[11]。

CP患者因生活方式、遺傳背景、臨床表現、醫療干預的不同，發生糖尿病的風險亦不同。T3cDM可能與1型、2型糖尿病有著共同的發病危險因素[5]，如男性、酗酒、腹痛、胰腺鈣化、脂肪瀉、總膽管狹窄、胰腺遠端切除等。而ERCP等內鏡下微創治療是否增加或減少糖尿病的發生風險，胰酶添加是否延緩或減少糖尿病的發生風險，仍需進一步證實。吸煙對T3cDM的影響結果也并不一致。Maisonneuve等[12]研究證實吸煙是CP相關性T3cDM的獨立危險因素；而Imoto等[13研究發現吸煙并不影響糖尿病的發展。Pan等[14]研究也未發現吸煙會增加CP患者患糖尿病的風險。

CP患者新發糖尿病可能是胰腺癌的早期預測因子之一。高達85%的胰腺癌患者同時合并糖尿病，糖尿病通常出現在胰腺癌的臨床診斷前24～36個月，而新發糖尿病患者1～3年內被診斷為胰腺癌的風險增加5～8倍[15]。鑒于CP和糖尿病都與胰腺癌的風險增加有關，二者同時存在可能會加快胰腺癌的進展。臺灣一項隊列研究[16]報道，同時存在糖尿病和CP的患者胰腺癌的發病率顯著升高(危險比33.5)。CP繼發的T3cDM發生胰腺癌的比例更高。故早期診斷T3cDM可能有助于早期發現胰腺癌，改善臨床預后。并發糖尿病也被確定為是胰腺癌的各個階段存活率更差的預測指標，有效控制T3cDM血糖水平在穩定的范圍似乎有助于降低這種風險。

四、治療

血糖大幅度頻繁波動比高血糖更容易導致糖尿病各種并發癥的發生，增加糖尿病患者的病死率。因此如何控制T3cDM患者的血糖在穩定的范圍是一個重要的挑戰。

1．生活方式干預：生活方式干預應貫穿T3cDM治療始終。肥胖患者的減肥、定期運動、戒酒和戒煙、飲食控制等生活方式是控制T3cDM的主要組成部分。CP相關性T3cDM患者因常合并胰腺外分泌功能不全，可通過醫學營養治療預防或改善持續的營養不良和吸收不良狀態，并把因飲食引起的高血糖降至最低。盡管低脂飲食可以減少脂肪瀉的癥狀，但可能會導致更高的碳水化合物的攝入和餐后高血糖惡化[5]?？诜让缚尚迯湍c促胰素分泌，從而提高胰島素的分泌和改善餐后血糖的控制[17]。

2．藥物治療：目前直接比較T3cDM患者降糖治療方案的相對安全性和有效性的研究尚少。此外，CP患者若存在酗酒和肝臟疾病，許多降糖藥物的使用往往是有限的和不當的。因此，藥物治療應基于藥物的藥理和不良反應情況使用，且需要多學科團隊協作管理。

根據患者胰腺內分泌功能不全的具體情況可選用胰島素或二甲雙胍作為T3cDM的一線治療藥物。胰島素仍然是CP相關性T3cDM治療的核心。來自隊列研究的數據表明[18-19]，至少一半繼發于CP的糖尿病患者接受了胰島素治療。胰島素治療也逆轉了CP患者的分解代謝狀態[20]。但早期使用胰島素能否阻止β細胞功能的惡化目前還缺乏證據支持。

使用外源性胰島素治療T3cDM有發生嚴重的或不可預知的低血糖風險[21]，尤其是在CP有可能增強外周胰島素敏感性的患者中[8]。酗酒患者的低血糖發生頻率也較高，由于依從性和潛在的病理學基礎差，所以在實施之前應充分評估和討論強化管理的風險。對T3cDM患者應提倡使用動態血糖監測系統。動態血糖監測可以連續、全面地監測全天血糖的信息，提供可靠的血糖波動的趨勢，及時發現或預測無癥狀的低血糖[22]。人工胰腺，又叫閉環系統，通過使用控制算法將傳感器實時監測的血糖信息與胰島素泵結合起來，指導胰島素的輸送，以適應血糖的變化并減少因嚴格控制血糖帶來的低血糖風險。人工胰腺多用于1型糖尿病與兒童、青少年患者。雙激素(胰高血糖素、胰島素)的閉環系統在檢測或預測到低血糖時會自動釋放胰高血糖素[23]，因此可以進一步減少低血糖的風險。一項關于雙激素閉環系統為期5 d的研究表明，與傳統的胰島素泵治療方法相比，該系統可使參與者的平均血糖顯著降低1.4 mmol/L(P<0.001)，增加了血糖在正常范圍內的時間(P<0.001)，并且低血糖的持續時間顯著縮短(P=0.01)[24]。

有學者提出，與口服降糖藥相比，外源性胰島素治療可能增加胰腺癌的風險[25]。但盡管存在潛在的風險和并發癥，在CP患者中使用胰島素治療的益處和必要性仍不容忽視。如果出現糖化血紅蛋白>9%、空腹血糖>200 mg/dl、體重減輕、酮癥酸中毒病史和CP急性發作，或者其他情況不能控制的高血糖則必須啟動胰島素治療。

胰島素治療有低血糖的風險，相比之下，T3cDM早期，特別是血糖輕度升高(糖化血紅蛋白<8%)時，可考慮使用二甲雙胍作為一線治療方案。二甲雙胍主要通過抑制肝臟葡萄糖輸出、改善外周組織對胰島素的敏感性從而調節血糖，尤其適用于肥胖患者。研究發現，在小鼠胰島中二甲雙胍也增強葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide,GLP-1)受體的表達，從而增強循環血液中GIP和GLP-1的作用[26]。理論上，這可以部分彌補CP患者GIP和GLP-1的產生不足[27]。與胰島素相比，二甲雙胍在理論上的優勢還在于它可能有抗胰腺癌的作用。在一項動物研究中發現，二甲雙胍減少了胰島細胞增生和胰腺導管上皮增生[28]。有研究報道，二甲雙胍降低糖尿病患者胰腺癌風險60%[29]，并改善胰腺癌患者的臨床預后[30]。

對CP合并胰腺外分泌功能不全、營養吸收不良的患者，使用二甲雙胍應考慮可能的胃腸道、體重減輕等不良反應，另外，對胰島素缺乏的患者不建議使用二甲雙胍。

磺脲類和格列奈類因為有較高的低血糖發生率，而CP患者可能存在食物攝入量和攝入時間的不規律性，使用磺脲類或格列奈類發生低血糖的風險更高，故不推薦作為一線治療。CP患者，尤其是伴有鈣和維生素D吸收不良，和(或)過度飲酒的患者，使用噻唑烷二酮類會增加骨折的風險。α糖苷酶抑制劑可導致胃腸道癥狀加重、碳水化合物吸收不良和體重減輕，故不推薦使用。GLP-1類似物和DPP-4抑制劑是基于腸促胰素改善血糖的，可能引起惡心、嘔吐、體重減輕等不良反應，并且還可能增加急性胰腺炎和胰腺癌的風險。鈉-葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑可以改善血糖控制、促進減肥，無顯著低血糖風險，但它具有誘導分解代謝狀態和脫水的可能性，并缺乏長期安全的證據，故應謹慎使用。

3．胰島細胞治療：伴有難治的劇烈腹痛的CP患者行全胰切除術或胰腺部分切除術的比例在增加，對此類患者可考慮行胰島細胞移植從而保留術后的胰腺內分泌功能。CP患者的胰島細胞自體移植是胰島細胞治療的主流[31]。有關自體移植的薈萃分析表明，在沒有增加死亡率的情況下，21%的患者能夠在2年內達到胰島素獨立[32]。因此，胰島細胞治療為全胰切除術后脆性糖尿病或血糖控制欠佳或進展性糖尿病合并嚴重低血糖患者提供了一個選擇。

[1] Hart PA, Bellin MD, Anderson DK, et al. Type3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):226-237. DOI: 10.1016/S2468-1253(16)30106-6.

[2] Ewald N, Kaufman C, Raspe A, et al. Prevalance of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases(type 3c)[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(4):338-342.DOI:10.1002/dmrr.2260.

[3] Lin YK, Johnson PC, Arce K, et al. Chronic pancreatitis and diabetes mellitus[J].Curr Treat Options Gastroenterol,2015,13:319-331.DOI:10.1007/s11938-015-0055-x.

[4] Ewald N, Bretzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c)-are we neglecting an important disease?[J]. Eur J Intern Med,2013, 24(3): 203-206.DOI:10.1016/j.ejim.2012.12.017.

[5] Rickels MR, Bellin M, Toledo FGS, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitusin chronic pancreatitis: recommendations from Pancreas Fest 2012[J]. Pancreatology,2013, 13(4): 336-342. DOI:10.1016/j.pan.2013.05.002.

[6] Ewald N, Hardt PD. Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2013,19(42):7276-7281. DOI:10.3748/wjg.v19.i42.7276.

[7] Terzin V, Takacs R, Lengyel C, et al. Improved glycemic control in pancreatic diabetes through intensive conservative insulin therapy[J]. Pancreatology,2012, 12(2):100-103.DOI:10.1016/j.pan.2012.01.004.

[8] Cui Y, Anderson DK. Pancreatogenic diabetes:special considerations for management[J]. Pancreatology,2011,11(3):279-294. DOI:10.1002/dmrr.2285.

[9] Linde J, Nilsson LH, Barany FR. Diabetes and hypoglycemia in chronic pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol,1977, 12(3): 369-373.DOI:10.3019/00365527709180943.

[10] Tiengo A, Segato T, Briani G, et al. The presence of retinopathy in patients with secondary diabetes following pancreatectomy or chronic pancreatitis[J]. Diabetes Care,1983, 6(6): 570-574.DOI:10.2337/diacare.6.6.570.

[11] Kanta Barman K,Padmanabhan M,Premalatha G, et al. Prevalence of diabetic complications in fibrocalculous pancreatic diabetic patients and type 2 diabetic patients:a cross-sectional comparstive study[J].J Diabetes Complications,2004,18(5):264-270.DOI:10.1016/S1056-8727(03)00074-6.

[12] Maisonneuve P, Lowenfels AB, Mullhaupt B, et al. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chronic pancreatitis[J].Gut,2005, 54(4):510-514.DOI:10.1136/gut.2004.039263.

[13] Imoto M, DiMagno EP. Cigarette smoking increases the risk of pancreatic calcification in late-onset but not early-onset idiopathic chronic pancreatitis[J]. Pancreas,2000,21(2):115-119. DOI:10.1097/00006676-200008000-00002.

[14] Pan J, Xin L, Wang D, et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis：A cohort of 2011 patients[J].Medicine,2016,95(14):e3251. DOI: 10.1097/MD.0000000000003251.

[15] Sah RP, Nagpal SJS, Mukhopadhyay D, et al. New insights into pancreatic cancer-induced paraneoplastic diabetes[J].Nat Pev Gastroenterol Hepatol,2013,10(7):423-433.DOI:10.1038/nrgastro.2013.49.

[16] Liao KF, Lai SW, Li CI, et al. Diabetes mellitus correlates with increased risk of pancreatic cancer: a population-based cohort study in Taiwan[J]. J Gastroenterol Hepatol,2012, 27(4): 709-713.DOI:10.1111/j.1440-1746.2011.06938.x.

[17] Knop FK, Laesen S, Vilboll T, et al. Increased postprandial responses of GLP-1 and GIP in patients with chronic pancreatitis

and steatorrhea following pancreatic enzyme substitution[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,292(1):E324-E330.DOI:10.1152/ajpendo.00059.2006.

[18] Malka D, Hammel P, Sauvanet A, et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis[J].Gastroenterology,2000,119(5):1324-1332.DOI:10.1053/gast.2000.19286.

[19] Rebours V, Boutron-Ruault MC, Schnee M, et al. The natural history of hereditary pancreatitis:a national series[J].Gut,2009,58(1):97-103.DOI:10.1136/gut.2008.149179.

[20] Moran A, Brunzell C, Cohen RC, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American diabetes association and a clinical practice guideline of the cystic fibrosis foundation, endorsed by the pediatric endocrine society[J]. Diabetes Care,2010,33(12):2697-2708.DOI:10.2337/dc10-1768.

[21] Larsen S,Hilsted J, Philipsen EK, et al. Glucose counterregulation in diabetes secondary to chronic pancreatitis[J]. Metabolism,1990,39(2):138-143.DOI:10.1016/0026-0495(90)90066-L.

[22] Rodbard D. Continuous glucose monitoring:a review of successes,challendges and opportunities[J]. Diabetes Technol Ther,2016,18(Suppl 2):S3-S13.DOI: 10.1089/dia.2015.0417.

[23] Thait H, Hovorka R. Coming of age:the artificial pancreas for type 1 diabetes[J].Diabetologia,2016,59:1975-1805.DOI:10.1007/s00125-106-4022-4.

[24] Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M,et al. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2014,371(4):313-325.DOI:10.1056/NEJMoa1314474.

[25] Luigina B, Hugo A, Paolo B, et al. Exocrine pancreatic cancer, cigarette smoking, and diabetes mellitus: a case-control study in northern Italy[J]. Pancreas,2003,27(2):143-149.DOI:10.1097/00006676-200308000-00007.

[26] Maida A, Lamont BJ, Cao X, et al. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice[J].Diabetologia,2011,54(2):339-349.DOI:10.1007/s00125-010-1937-z.

[27] Hedetoft C，Sheikh SP, Larsen S, et al. Effect of glucagon-like peptide 1(7-36)amide in insulin-treated patients with diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis[J]. Pancreas, 2000,20(1):25-31.DOI:10.1097/00006676-200001000-00004.

[28] Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin[J]. Gastroenterology,2001,120(5):1263-1270.DOI:10.1053/gast.2001.23258.

[29] Li D, Yeung SCJ, Hassan, et al. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J]. Gastroenterology,2009,137(2):482-488.DOI:10.1053/j.gastro.2009.04.013.

[30] Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SCJ, et al. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer[J]. Clin Cancer Res,2012,18(10):2905-2912.DOI:org/10.1158/1078-0432.CCR-11-2994.

[31] Bellin MD, Freeman ML, Gelrud A, et al. Total pancreatectomy and islet autotransplantation in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest[J].Pancreatology,2014,14(1):27-35. DOI:10.1016/j.pan.2013.10.009.

[32] Dong M, Parsaik AK, Erwin P, et al. Systematic review and meta-analysis:islet autotransplantation after pancreatectomy for minimizing diabetes[J]. Clin Endocrinology,2011,75(6):771-779.DOI:10.1111/j.1365-2265.2011.04121.x.