Wnt信號通路干預COPD氣道重建機制的研究進展

袁霞 葛正行 楊義 羅弦

（1銅仁職業技術學院 貴州 銅仁 554300）

（2貴陽中醫學院第二附屬醫院 貴州 貴陽 550000）

慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種常見的肺部疾病，是一種可以預防、可以治療的疾病，它的主要特征是以不完全可逆的氣流受到限制為主，而這種氣流受限是呈逐漸加重的態勢，與肺部的有害氣體有很大的關系。氣道壁結構的改變是慢性阻塞性肺疾病的主要特征，主要是為了避免氣道增厚。我們稱這種變化為“氣道重構”也被稱為氣道重塑。這是導致死亡的主要原因，有研究表明，氣道重塑通常發生在小小氣道里，但是其發病機制至今不明朗，但有大量的研究表明多種信號通路參與了氣道重建的調控，對抑制氣道重建的發生起到了一定的作用。本文回顧了在COPD氣道重建機制中被Wnt信號通路的干預，為了進一步研究Wnt信號通路及氣道重建之間的關系，擬作一綜述，為今后COPD的治療提供理論依據。

1.Wnt信號通路

1.1 Wnt信號通路的概念

根據趙燕林[2]等人在《Wnt信號通路與肺癌》中的闡述Wnt是由果繩—wngless基因和小鼠基因組合而來，它的功能與人類的胚胎發育和在整個蛻變過程中成體翼形成有關。早在上世紀80年代著名醫學家Nussic等人在做小鼠乳頭病毒時發現了int-1的基因，并發現該基因與果蠅胚胎發育的基因wingkss是同根同源的，所以這兩個被稱為Wnt信號。研究表明，在飛行中，兩棲類，多年的人類的Wnt基因，Wnt信號通路調控許多人的生命的過程，并且參與了人類多種疾病的發生，此信號轉導途徑在肺部疾病中尤其類似慢性阻塞性肺病、肺癌等起到很重要的影響作用。

1.2 Wnt信號通路的組成

Wnt傳導通路與基因的一個表達是和細胞的黏附及細胞的極性有關。Wnt信號通路分成兩種，一個是非經典信號通路也就是一個是經典的Wnt信號通路，也就是Wnt/β-連環蛋白通路，這條通路被激活后將募集細胞質內的β-連環蛋自轉移入細胞核，激活特定基因的轉錄。Wnt信號因子、卷曲蛋白、胞質中的散亂蛋白、β-連環蛋白等組成了該通路。兩者相比較而言經典的Wnt信號通路是比較清楚的一個信號通路，它在整個過程中表現出高度的保守。

1.3 Wnt信號傳導途徑

Wnt信號傳導途徑是一種生長刺激信號的傳導通路，這是因為Wnt蛋白的啟動而得此名。 Wnt信號常見的有三種傳導途徑：Wnt/β-連環蛋白信號途徑、Wnt/Ca2+、Wnt/pcp途徑。Wnt/Ca2+的調控途徑它的途徑主要過程是為Wnt蛋白質結合于受體，是由Wnt-11激活了卷曲蛋白質的受體后，通過三聚體G蛋白質的一個介導，使細胞內的Ca2+濃度發生改變，并對某些激酶起到應用的作用。活化細胞核因子，而核內由于有聚集因此靶基因就被激活。這種途徑一般是由Wnt-5a等蛋白質激活的，對于Wnt/β-連環蛋白信號途徑有著很明顯的抑制作用。PCP信號途徑是Wnt蛋白作用于受體導致了DVL活化進而激活了某些激酶，PCP途徑主要是調控細胞的遷移，它的主要作用就是在細胞發育階段調控細胞的重排。

2.氣道重建

2.1 氣道重建的定義

氣道重建是氣道組織結構的變化，以氣道為基礎的慢性炎癥，是慢性氣道炎癥發展的必然結果，由于復發性氣道炎癥，長期持續反復修復，造成組織增生的發生。

2.2 氣道重建的病理改變

病理改變主要在氣道重建中氣道炎癥和氣道上皮組織纖維化的毀滅性破壞，導致皮層下的組織損害造成的，呼吸道上皮細胞、杯狀細胞也出現增生和肥大，但通常在小于2毫米細支氣管遠端顯露無纖維化。一般認為，上皮下纖維化是修復氣道炎癥的結果，可以減緩在上皮層損傷的炎癥介質和細胞因子，幫助修復上皮細胞，但上皮下纖維化是引起支氣管狹窄支氣管的彈性和可塑性，為病理改變的主要原因。

2.3 氣道重建的機制

各種有害顆粒或氣體進入氣道后，氣道上皮細胞都會引起防御反應。導致許多炎性細胞通過自分泌和旁分泌作用在各種氣道結構的細胞，包括上皮細胞，平滑肌細胞，基質細胞，如主動積累的釋放，導致氣道重塑產生氣流受限。目前在COPD氣道重建中的準確機制尚不清楚。誘導的氣道重建是多種細胞因子的研究中，蛋白酶和炎性介質。同時多態性慢性阻塞性肺病也越來越受到重視，是國內外學習的熱點。

3.Wnt信號在COPD氣道重建機制的調控

Wnt信號通路其實是一條在進化上保守的信號途徑，Wnt信號通路早人類還在胚胎發育時就對中樞神經系統形成產生重要的影響，依據王成娜的敘述，信號通路，還可以調節生長、遷移和分化的細胞。Wnt基因是一種細胞分泌的蛋白質，與細胞的膜蛋白受體家族卷曲激活信號傳導途徑，要激活下游靶基因的轉錄，一個重要的符號和Wnt信號通路的激活是β-catenin的核易位。但是Wnt信號通路的作用不僅僅如此。據權威調查顯示，Wnt信號/β-catenin信號通路不僅參與正常肺發育調控Wnt信號/β-catenin信號通路，異常激活與肺疾病的調節，對間充質細胞的增殖和分化有調節作用。

此外，根據實驗，當消除Wnt2的或Wnt7B基因的表達，小鼠肺部將會發現缺陷的存在，可以看到增值細胞在減少，由于肺的發育不完善，導致平滑肌出現發育不良的現象。此外，人的肺部在受損之后會導致細胞核中β-catenin表達增加，前面闡述過能夠調控細胞的生長、遷移和分化，因此這一次將在信號通路的激活，從而誘導肺成纖維細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，使Ⅰ型向Ⅱ型上皮細胞的分化能力下降，所以正常的肺泡結構被破壞掉，同時合成大量TGF-β1，TGF-β1作為一種功能強人的促纖維化細胞因子，可導致平滑肌細胞增殖，誘導成纖維細胞釋放膠原蛋白，并且成纖維細胞可分化為肌細胞，從而進一步加重纖維化的過程。

4.總結與展望

從現有的文獻資料來看，對于Wnt信號通路的研究絕大部分是集中在對于各類腫瘤疾病上，以此說明Wnt信號的調控功能。由于Wnt對于COPD的氣道重建研究是個比較新穎的課題，國內在這方面研究極少，現有的文獻也不多，不得不說是一個遺憾，希望今后有更多的研究出現，以期幫助疾病的治療。

[1] D.C.Lie,S.A.Colamarino,H.J.Song,L.Desire,H.Mira,A.Consiglio, E.S.Lein,S.Jessberger,H.Lansford,A.R. Dearie and F.H.Gage (2005)"Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis"in Nature Volume 437,pages 1370-1375.Template:Entrez Pubmed.

[2]韓競春，李川，趙燕林，等.肺癌與Wnt信號通路[J].臨床軍醫雜志，2010年10月第38卷第5期.