腦干膠質瘤化療的研究進展

李欽喜，盧曉聞，許烈鵬，鄭云貴，陳 哲，黃志豪，袁 軍

（汕頭大學醫學院第一附屬醫院神經外科，廣東汕頭515041）

0 引言

腦干膠質瘤是一種罕見類型的異質性腦膠質瘤，包括中腦、腦橋和延髓的膠質瘤，不同部位、不同年齡和不同病理學特征的腦干膠質瘤的臨床治療和預后差異性很大。腦干膠質瘤以綜合治療為主，包括手術、放療、化療、基因靶向治療以及免疫治療等新療法。20世紀80年代之前，腦干膠質瘤被認為是一種均質性疾病，腦干被認為是手術禁區而無法進行手術，因此缺乏對腦干膠質瘤的病理學特性的了解，加之腫瘤對放化療的敏感性差，最終導致腦干膠質瘤的預后很差［1］。近年來，有許多研究報道，即使在腦干區域立體定向活檢也可以在成年人［2-3］和兒童［4］以低發病率和死亡率進行。大量活檢的開展一方面證實了進行腦干活檢的安全性和可行性，另一方面病理學診斷或分子生物學特性分析對腦干膠質瘤的進一步治療具有重要的價值［5］。此外，我們希望將大量的研究進展轉化到腦干膠質瘤的臨床模型進行藥物測試來發現新的腫瘤分子靶點，開發更多有效的藥物來治療這種異質性腫瘤，最終改善腦干膠質瘤的預后。

1 兒童腦干膠質瘤的化療

1.1 兒童腦干低級別膠質瘤化療1993年至2013年，在密歇根大學接受治療的25例兒童腦干低級別膠質瘤的中位年齡為6歲，治療包括手術切除、放療和化療，10年無進展生存時間（progression-free survival，PSF）為71%，總生存率為100%，研究結果顯示了兒童腦干低級別膠質瘤存活率極高［6］。許多兒童腦干低級別膠質瘤進行手術就足夠，而放療通常用于手術后病情進展的患者［7］。手術是兒童腦干低級別膠質瘤的首選治療方案，化療可用于復發性或不能手術的患兒［8］。化療也適用于年齡較小、可能發生手術并發癥以及家庭不接受放射治療的患兒。此外，兒童放療的副作用日益受到關注，因此化療被廣泛應用于兒童腦干低級別膠質瘤的一線治療，其目標是穩定腫瘤生長，降低分次放療的長期發病率［9］。

1.1.1 一線細胞毒藥物 長春新堿和卡鉑是一線化療方案，化療失敗后沒有標準的挽救化療方案［10］。Ronghe等［11］報道了16例不能切除或復發的兒童腦干低級別膠質瘤，中位年齡為4.2歲，均接受長春新堿和卡鉑的化療。在中位隨訪時間為57個月時，所有的兒童均存活，11例（68%）兒童腫瘤無進展（1例完全反應，8例部分反應及微小反應，2例病情穩定），研究結果表明該化療方案對不能切除或復發的腦干低級別膠質瘤有效。這些結果強化了化療在治療這些腫瘤中的作用，特別是避免幼兒長期放療潛在的后遺癥，避免手術并發癥高的侵襲性手術。

1.1.2 分子靶向藥物 1例兒童腦干低級別膠質瘤接受了次全切除和放療，6個月后MR提示腫瘤進展，病理證實BRAF V600E突變，患者開始使用威羅菲尼維持治療6個月，6個月后腦MRI顯示腫瘤大小減少＞70%，然后停用威羅菲尼后3個月腦MRI顯示腫瘤進展，威羅菲尼以相同的劑量重新治療，治療2個月后腫瘤大小減小＞80%［12］。該病例報告表明威羅菲尼對攜帶BRAF V600E突變的兒童腦干低級別膠質瘤是潛在的治療策略。使用小分子BRAF抑制劑進行治療復發性腦干低級別膠質瘤和其他小兒低級別膠質瘤是目前臨床試驗的主題［8］。

1.1.3 貝伐珠單抗 以貝伐珠單抗為基礎的化療方案對幕上兒童低級別膠質瘤有效，但停藥后幾乎所有腫瘤再次進展，并需注意蛋白尿、關節炎、嗜睡等3級以上的不良反應及警惕遠期毒性。以貝伐珠單抗為基礎的治療方案對兒童腦干低級別膠質瘤的有效性，有必要進行更大規模的前瞻性研究來確認這些結果。該方案不可作為兒童腦干低級別膠質瘤的一線化療方案，需謹慎用藥。

1.2 兒童彌漫內生型腦橋膠質瘤的化療彌漫內生型腦橋膠質瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG）主要出現在兒童中，占所有小兒腦腫瘤的15%～20%［13］。它是小兒腦腫瘤的主要死因，中位生存期小于1年，診斷后患兒超過2年的存活率低于10%［14］。過去30年這種不良預后一直沒有變化，兒童DIPG的浸潤性和解剖位置使其不宜行手術治療［15］。越來越多的化療方案同被證實對提高DIPG的預后并無幫助，其中包括常規用于幕上膠質瘤的標準化療藥物替莫唑胺。放療是兒童DIPG的標準治療，雖然它可以顯著改善患兒的治療狀況，但通常在6～9個月后復發并進展迅速［16］。既往有研究認為全身化療或靶向藥物在兒童DIPG中治療失敗是由于完整血腦屏障的存在造成藥物輸送不足［17］，最終藥物實際上沒有達到腫瘤部位［18］。

1.2.1 傳統細胞毒藥物 一項臨床研究入組了25例兒童DIPG，16例患兒接受卡莫司汀、順鉑和大劑量甲氨蝶呤的BSG98治療方案；9例接受厄洛替尼、西侖吉肽、尼妥珠單抗和長春新堿的靶向治療方案。該研究表明放療前化療的BSG98方案能較好改善DIPG 患者的生存［19］。 Sirachainan 等［20］對 12 例兒童DIPG，在放療的同時給予替莫唑胺化療，放療結束后繼續應用替莫唑胺維持化療，中位生存時間為（13.5±3.6）個月，1 年生存率為（58.0%±14.2%），該研究結果表明TMZ聯合放療對兒童腦干膠質瘤患者的療效不明顯。

1.2.2 分子靶向藥物化療 VEGF和PDGF通路在腦膠質瘤中至關重要，有研究［21］表明針對VEGF和PDGF通路的靶向治療可能對高級別膠質瘤有益。兒童DIPG原發腫瘤和細胞系表現出對達沙替尼敏感的基因特征，達沙替尼能減少兒童DIPG的腫瘤細胞增殖、侵襲和誘導凋亡［22］。用卡博替尼作為單一藥物治療并未顯示出對兒童DIPG強烈的抗腫瘤效果，但卡博替尼作和達沙替尼兩種靶向抑制劑的組合較單一藥物能協同抑制腫瘤進展［22］。Broniscer等［23］使用凡德他尼和達沙替尼聯合放療治療兒童DIPG，研究結果表明凡德他尼和達沙替尼的組合并沒有改變DIPG患兒的不良預后。

最近，一項臨床前研究通過DIPG患兒取出腫瘤組織后建立DIPG原位異種移植的小鼠模型，進行RNA-seq分析和建立集成的計算模型，驗證了兒童DIPG對帕比司他的敏感性，試驗最終表明帕比司他是兒童 DIPG 潛在的治療策略［24］。 Hennika 等［25］認為帕比司他是一種有效針對人類DIPG和鼠DIPG的腫瘤細胞靶向藥物，但不顯著影響攜帶H3.3-K27M突變體腫瘤小鼠的存活率，這可能與全身使用帕比司他的毒性相關，并可能通過聯合治療減少藥物使用劑量來提高療效。帕比司他在DIPG腫瘤細胞的分布比正常大腦組織較高，可能是由于血腦屏障的結構完整性受損，從而使得帕比司他能穿透血腦屏障并治療腫瘤［26］。

腦膠質瘤是密集血管化的腫瘤，非常依賴于血管生成［27］。腫瘤血管生成抑制劑不同于其他抗腫瘤藥物，其靶向于基因功能穩定的血管內皮細胞，可抑制腫瘤的惡化和轉移，故理論上此類藥物不產生耐藥性，是治療腫瘤的理想藥物。因此，抗血管生成藥物能抑制腫瘤血管生長，這可能對兒童DIPG的治療有效。41例兒童DIPG根據抗血管生成方案進行治療，首先是放療聯合拓撲替康，然后是抗血管生成三聯藥物，包括沙利度胺、依托泊苷和塞來昔布，12個月總生存率為61%，24個月總生存率為17%，該研究的中位總生存期為12個月。在以前的研究中兒童DIPG中位總生存期為8～11個月，12個月的總生存率為20%～50%［28-29］，24 個月的總生存率為 3% ～20%［29-30］。該研究結果表明接受抗血管生成方案的兒童DIPG有較好的總體生存率和藥物耐受性［31］。

1.2.3 貝伐珠單抗 一項回顧性分析中，17例進展性兒童DIPG接受貝伐珠單抗治療，16例獲得了影像學及臨床癥狀改善，總有效率為94.1%，患兒的中位無進展生存時間為12周（0～72周），中位生存時間為6個月（1～19個月）。該研究最終表明貝伐珠單抗治療進展性兒童DIPG有效，但治療后總生存時間改善不大［32］。含有貝伐珠單抗的方案在兒童、成人DIPG和高級別膠質瘤是可行和安全的，但對兒童DIPG患者沒有生存益處［33］。貝伐珠單抗治療兒童DIPG臨床效果較差可能是由于存在完整的血腦貝伐單抗不能轉運進入腫瘤微環境或VEGF表達不足［34］。

1.2.4 新一代烷化劑——替莫唑胺 替莫唑胺是一種低毒性的烷化劑，可以有效地穿過血腦屏障［35］。一項前瞻性研究［36］納入15例兒童DIPG，放療聯合替莫唑胺治療，中位隨訪時間為15個月，其中13例兒童死亡，2例兒童腫瘤進展，該研究表明放療聯合替莫唑胺并不能改善兒童DIPG的預后。有學者將替莫唑胺應用于放療后的兒童DIPG，研究顯示對比單純放療患兒而言，其對兒童DIPG的預后無任何幫助，只會增加化療毒性［37-38］，因此建議不要在兒童DIPG化療中常規使用替莫唑胺。

1.3 兒童腦干非DIPG高級別膠質瘤的化療兒童腦干非DIPG高級別膠質瘤發病率較低，目前對這類疾病的分子特征了解很少，預后較差，尚無統一的化療方案。Klimo等［39］認為腦干非DIPG高級別膠質瘤預后不良，對于這類患者可能需要選擇最大腫瘤細胞減滅術。

2 成人腦干膠質瘤的化療

腦干膠質瘤在成年人中并不常見，僅占顱內腦膠質瘤的1%～2%。在成人中，低級別表型占主導地位，這一特征解釋了成人腦干膠質瘤比兒童腦干膠質瘤有較好的預后［40］。成人腦干膠質瘤是一種罕見的異質性腦腫瘤組，表現出不同的影像學特點、臨床過程和預后，更好地了解這些腫瘤的病理學特征對于選擇治療方法很重要［41］。

替莫唑胺在成人腦干膠質瘤應用廣泛，具有良好的耐受性，而且對放療失敗后的復發性腦干低級別彌漫性浸潤性膠質瘤可能有效［42］。一項納入28例成人腦干膠質瘤的臨床試驗，用標準Stupp方案（同時進行放療和口服替莫唑胺，隨后再口服替莫唑胺）治療成人腦干膠質瘤，與那些不是Stupp方案治療的患者表現出明顯生存期差異，兩種治療方案的中位總生存期分別為 23.1 個月、4.0 個月［43］。 Salmaggi等［44］報道了20例成人腦干膠質瘤接受替莫唑胺或聯合使用丙卡巴肼、洛莫司汀和長春新堿，并進行放療；結果顯示放療并進行化療的患者有15名得到改善，只進行放療50%的患者病情穩定。

貝伐珠單抗治療成人腦干膠質瘤的報告是罕見的，其對成人腦干膠質瘤的腫瘤抑制的證據可以為這些腫瘤的治療提供一種選擇。有研究［45］報道，6例成人腦干膠質瘤都接受貝伐珠單抗治療，4例患者的臨床癥狀得到改善，2例患者的腫瘤被抑制，研究結果表明貝伐珠單抗可能是成人腦干膠質瘤的有效治療藥物。

3 老年人腦干膠質瘤的化療

腦干膠質瘤在老年人中罕見，至今沒有文獻討論關于老年腦干膠質瘤的自然史、預后和最佳治療策略。替莫唑胺和貝伐珠單抗等化療藥物可以提高老年腦干膠質瘤的生存率［46］。 Babu 等［47］報道，7 例老年腦干膠質瘤，5例患者進行了活檢，2例患者進行了部分切除；在病理診斷后，患者接受放療并同時口服替莫唑胺，隨后腫瘤進展時接受另外的化學藥物，臨床試驗最終表明老年腦干膠質瘤能夠通過積極的放療和化療而提高生存率。

4 結語

在過去幾十年，腦干膠質瘤的治療沒有明顯改善的原因可能是由于缺乏腫瘤組織活檢而導致對腦干膠質瘤分子生物學的了解不足。隨著立體定位活檢技術的安全性得到證實，我們對腦干膠質瘤的分子生物學有了進一步的認識。隨著近期新的給藥方式的興起，如納米技術和對流增強，使化療藥物能夠突破血腦屏障，提高了藥物在腫瘤組織的濃度，最終達到抗腫瘤的目的。總之，隨著大量臨床試驗的進行，最終我們將給兒童和成人腦干膠質瘤的化療帶來新的希望。