阿司匹林在眼科的應用

方健文，賀 贏，邵 毅 （南昌大學第一附屬醫院眼科，江西南昌330006）

0 引言

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥，1853年，弗雷德里克·熱拉爾首次合成了乙酰水楊酸，1897年，費利克斯·霍夫曼對其進行合成，并用于治療風濕關節炎。1899年，德萊塞首次將其應用于臨床，并取名為阿司匹林。作為最早人工合成的非選擇性環氧酶抑制劑，其主要通過不可逆性抑制環氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和環氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）促使前列腺素（prostaglandin，PG）表達量顯著下降，從而起到解熱鎮痛、消炎抗風濕，抑制血小板聚集作用。近年來，隨著對阿司匹林的不斷深入研究，其在眼科上的應用不斷開拓，現將其綜述如下。

1 阿司匹林的主要作用機制

1.1 解熱、鎮痛、消炎作用阿司匹林作為一種非甾體類抗炎藥，是通過調整人體代謝相關途徑來產生解熱、鎮痛、消炎作用。 1964年，Guzman等［1］研究發現，阿司匹林是通過抑制幾種未知名的關鍵酶活性來發揮外周解熱鎮痛作用。Vane［2］首次發現阿司匹林主要通過抑制細胞環氧化酶（cyclooxygenase，COX）從而抑制PG的合成來發揮解熱鎮痛、消炎抗風濕作用。Ye等［3］在研究阿司匹林抑制動脈粥樣硬化時，發現阿司匹林可以通過抑制巨噬細胞表達和釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）來抑制炎癥介質的釋放。Petri等［4］發現阿司匹林也可以通過促進抗炎物質（aspirin-triggered lipoxins，ALTs）來增加巨噬細胞的巨噬能力，介導抗炎效應。Ulu等［5］認為阿司匹林可以通過降低NO來達到鎮痛抗炎的效果。阿司匹林對緩解慢性鈍痛的效果明顯，如頭痛、神經痛、肌肉痛等，尤其對急性偏頭痛效果好，起效快［6］。

1.2 抗血小板作用阿司匹林除了具有解熱鎮痛、消炎抗風濕外，還兼有功能強大的抗血小板聚集作用。早在1984年，Hack等［7］闡明了阿司匹林抑制環氧化酶與細胞內膜系統的一段72 kD多肽密切相關。Olechowski等［8］研究發現阿司匹林通過抑制PG的生成，特別是血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）而發揮其抑制血小板聚集的作用。Maji等［9］則指出阿司匹林可以激活血小板內一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS），促進一氧化氮產生，從而發揮抗血小板聚集作用。王建中等［10］發現阿司匹林可以通過減少血小板膜表面纖維蛋白原受體（fibrinogen receptor，FIB-R）和CD62P的表達來抑制血小板相互識別聚集。研究［11-12］表明，小劑量阿司匹林可有效阻止血小板性血栓引起的心血管疾病，顯著降低不穩定型心絞痛患者病死率及心肌梗死發生率，是預防腦梗死和心肌梗塞發生的常規治療藥物。而且低劑量的阿司匹林可應用于心血管疾病的一級預防，決定阿司匹林的治療方案應以患者個案為基礎。低劑量阿司匹林不會影響心血管疾病的發生風險，但是在一級預防中，會增加2型糖尿病患者的胃腸道出血風險［13］。

2 阿司匹林應用于眼科

眼部理化損傷、過敏以及白內障術后等使眼內組織細胞膜磷脂在相關酶作用下產生游離的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），游離的AA經環氧化酶催化進一步生成PG。PG可破壞血-房水屏障和血-視網膜屏障，引起房水增加以及血管擴張，通透性增加，炎癥細胞聚集，在眼內炎癥的產生和維持方面起著重要作用。由于阿司匹林具有明顯的環氧合酶抑制作用，可減少PG的合成，在眼科中的應用效果明顯。不僅如此，鑒于阿司匹林具有顯著的血小板抑制作用，其在糖尿病性視網膜病變等眼部疾患應用中可能發揮一定的功效。

2.1 阿司匹林與眼表疾病春季角膜結膜炎是一種常見的頑固性慢性變態反應性眼表疾病，一些學者率先使用阿司匹林處理春季角膜結膜炎，取得了較好的臨床療效［14］。阿司匹林正是通過阻斷代謝中的環氧化酶途徑抑制PG的產生和嗜酸性粒細胞的趨化等，從而起到治療作用。Rajasagi等［15］發現阿司匹林可以減少單純皰疹病毒感染小鼠角膜病毒的含量，并降低小鼠病毒感染復發的可能性。Ji等［16］給予6周雌性干眼小鼠眼局部COX-2抑制劑或PG抑制劑處理，運用流式細胞術檢測小鼠角膜 CD11b+，CCR7+，IFN-γ+，IL-17+，炎性細胞因子則用免疫組化及PCR技術測定。結果發現：小鼠角膜 CD11b+、CCR7+、IFN-γ+、IL-17+及炎性細胞因子表達明顯減少，表明COX-2或PG可能是治療干眼新的藥物靶點。而阿司匹林通過抑制COX的產生減少了PG的合成，由此推測阿司匹林應用于干眼治療的可能性。Jorge等［17］利用鏈脲霉素制作糖尿病小鼠模型，一組用阿司匹林處理，一組不處理，并設立正常小鼠作為空白對照。結果表明：DM組小鼠淚腺形態改變明顯比阿司匹林組嚴重，且解偶聯蛋白-2（UCP-2）含量低于阿司匹林處理組小鼠。由此表明阿司匹林可有效保護糖尿病小鼠淚腺結構的正常，進一步說明阿司匹林對干眼的癥狀有緩解作用。Shi等［18］發現肌肽和阿司匹林聯合眼藥水可以保護小鼠眼角膜免受糖尿病引起的氧化損傷。由此可見阿司匹林在眼藥水方面的未來前景。

2.2 阿司匹林與白內障1981年，Cotlier和Sharma在研究口服阿斯匹林與類風濕性關節炎發病的關系時，發現類風濕患者服用阿司匹林之后白內障發病率下降［19］，由此推測阿司匹林可以防治白內障。隨后，Gupta等［20］發現阿司匹林有助于延緩半乳糖飲食誘導的小鼠白內障。Blakytny等［21］通過研究患糖尿病大鼠發現阿司匹林可預防大鼠糖尿病性白內障的發生。徐軍［22］把患糖尿病白內障大鼠隨機分成3組，一組不處理，一組給予低濃度阿司匹林灌胃，一組給予高濃度阿司匹林灌胃，并另設一組正常大鼠作空白對照，結果發現給予阿司匹林處理的實驗組大鼠晶狀體渾濁明顯好轉，并且血清中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽 （glutathione，GSH）活性顯著增加，表明阿司匹林確實有助于大鼠白內障的治療。Yan等［23］研究發現阿司匹林明顯抑制地塞米松誘導形成的小鼠白內障的進程。阿司匹林可以延緩各種原因導致的晶狀體蛋白老化，從而延緩白內障的產生［24-25］，但并不能阻止白內障的發生［26］。由此表明阿司匹林可能是一種潛在的預防白內障的藥物。而白內障術中應用阿司匹林保持瞳孔散開，療效十分明顯［27］。白內障術后應用阿司匹林或PG抑制劑預防黃斑囊樣水腫也有確切的效果［28-29］，臨床應用也較普及。 Shi等［30］發現肌肽和阿司匹林聯合眼藥水可以有效地阻止大鼠糖尿病性白內障的發生和發展。未來關于阿司匹林眼藥水的研究成果會更加豐富。

2.3 阿司匹林與眼底疾病雙嘧達莫（潘生丁）及阿司匹林聯合治療糖尿病微血管病的研究（dipyfidamoleand aspirin microangiopathy of diabetes study group，DAMAD）中，研究小組對用阿司匹林治療的糖尿病視網膜病變患者進行了長達3年的追蹤調查，發現阿司匹林可緩解絕大多數患者視網膜病變［31］。 Kern等［32］建立糖尿病狗動物模型，給狗注射40 mg·kg-1·d-1阿司匹林（認為是狗使用的最大劑量），研究發現對無細胞血管和視網膜出血抑制顯著，但對微小動脈瘤或周細胞的數量影響不大。

Sun等［33］在研究糖尿病大鼠模型中觀察到：低濃度阿司匹林可以有效延緩糖尿病視網膜病變的進展。Vekasi等［34］發現經阿司匹林治療后的糖尿病視網膜病變患者纖維蛋白原及血液黏度明顯比未經處理組患者低，表明阿司匹林可改善患者的血液流變學參數，從而可能改善病情。Bhatt等［35］研究認為阿司匹林可以通過增強二甲胺四環素抑制MMP-2及MMP-9來促進糖尿病視網膜病變的恢復。其他相關研究［35-36］也表明阿司匹林具有確切的預防糖尿病視網膜病變的作用。機制可能是阿司匹林通過抑制COX-2減少TXA2的生成，減少血小板聚集及血栓形成，降低炎癥因子的表達和白細胞黏附，從而改善視網膜血流灌注。在應用激素治療7例急性雙眼視網膜壞死患者無效后，Ando等［37］嘗試使用阿司匹林治療，結果發現視網膜黃色滲出物很快被吸收，雙眼視力障礙減輕。可能原因是阿司匹林抑制視網膜血小板聚集，減少炎癥介質釋放。阿司匹林與年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）也是近年學界研究的熱點。Nowak等［38］認為阿司匹林有助于早期AMD的治療，而Cheung等［39］通過調查3207名個體發現在早期AMD患者中僅有4.9%的人有過阿司匹林使用史，而后排除相關干擾因素，得出早期AMD與阿司匹林使用并無明確的相關性。de Jong等［40］為了研究使用阿司匹林與早期及晚期AMD的關系，選取4691名參與者，結果發現頻繁使用阿司匹林與早期及晚期AMD的發生密切相關。Liew［41］等則發現長期規則使用阿司匹林可導致AMD，而Li等［42］經過 meta分析認為阿司匹林與早期及晚期AMD都存在因果關系。其他學者卻認為兩者之間無明確相關性［43-44］。阿司匹林能否用在AMD上需要更多的循證醫學來驗證。此外，大量研究［45-47］表明阿司匹林聯合他汀類可有效降低AMD患者脈絡膜新生血管形成的發生。另有研究［48］發現COX-2與眼部新生血管密切相關，而阿司匹林更是COX-2的良好抑制劑，因此阿司匹林在抑制眼部新生血管方面具有先天性優勢，進一步研究利用阿司匹林治療眼部新生血管更是值得深入探討的方向。此外，還有學者［49］發現阿司匹林聯合更昔洛韋與醋酸潑尼松片治療急性視網膜壞死綜合征的臨床療效顯著，值得大力推廣。

3 展望

阿司匹林是一種安全有效的經典老藥，近年來在臨床上應用越來越廣泛，在眼科的發展十分顯著。阿司匹林在治療糖尿病引起的角膜損害、糖尿病性白內障和糖尿病視網膜病變中的作用也越來越被重視，阿司匹林防治白內障也已取得一定的進展。隨著對阿司匹林作用機理的不斷認識以及阿司匹林的新用途不斷地被發現，更多的關于阿司匹林如何應用于眼科疾患，會得到相應的解答，其在眼科的應用勢必擁有巨大的發展前景。