科學家揭示成纖維細胞亞群調控腫瘤耐藥新機制

中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛、蘇士成團隊率先運用細胞膜蛋白CD10和GPR77為化療耐受相關的成纖維細胞亞群貼上“身份標簽”。相關研究在線發表于《細胞》。

“巖”是中醫對癌癥的描述，祖輩們很早就認識到“質硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特征。然而，腫瘤細胞實際上并不硬，質硬是由于腫瘤微環境中的成纖維細胞激活分泌膠原所致。因此，成纖維細胞激活是惡性腫瘤的共同特性。

眾所周知，腫瘤細胞猶如一顆“種子”，其生長離不開沃土，即腫瘤微環境。通過近年來的研究表明，成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最豐富的固有間質細胞成分，在惡性腫瘤治療耐受中起到了舉足輕重的作用。

早期研究發現，成纖維細胞能促進腫瘤發生發展，提示其可能是良好的治療靶點，然而近期的臨床試驗卻發現針對成纖維細胞的治療反而會加速癌癥病人的病情發展。同時，既往研究也提示腫瘤相關成纖維細胞具有高度的異質性且缺乏有效分群的表面標記物，因此導致了身份識別困難嚴重，并阻礙了對不同亞群成纖維細胞功能的研究以及靶向治療手段的研發。

宋爾衛團隊率先采用術前化療作為研究腫瘤微環境異質性的臨床模型，有效規避了臨床治療手段對腫瘤生物學特性的影響。研究發現，未經治療的術前穿刺標本中成纖維細胞數目與日后的術前化療敏感性無關。但是，經過術前化療后，耐藥標本的成纖維細胞數目明顯高于敏感標本。在體外實驗中，研究人員將腫瘤標本中分離出來的成纖維細胞和腫瘤細胞進行共培養，結果發現，從耐藥標本分離的成纖維細胞能誘導共培養的腫瘤細胞耐受化療藥物打擊，而敏感標本分離的成纖維細胞則不能。研究進一步證實：在惡性腫瘤中存在不同亞群成纖維細胞發揮不同生物學功能的科學猜想。

此外，通過對比耐藥和敏感標本成纖維細胞的基因表達譜的差異，該研究利用 CD10、GPR77這兩個細胞膜蛋白鑒定出一個CD10+GPR77+成纖維細胞亞群，并發現這類型的成纖維細胞數目與乳腺癌及肺癌病人的預后和化療敏感性相關。同時，該研究提示，在治療前通過患者腫瘤標本檢測特異亞群成纖維的數目有望可以作為預測乳腺癌及肺癌病人預后和化療敏感性的一項有效臨床指標，能更好地指導臨床治療方案的選擇。

為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環境，研究人員還采用了病人來源異質瘤（PDX）的動物模型，將富含CD10+GPR77+成纖維細胞的人腫瘤標本直接移植到小鼠脂肪墊，進而使用GPR77膜蛋白的阻斷抗體聯合化療藥物進行治療。實驗結果顯示，抗體阻斷治療能夠顯著增強移植瘤的化療敏感性，該研究為靶向微環境逆轉腫瘤耐藥的治療提供了新靶點，具有重要的研究價值。