肝細胞癌相關分子療法的研究進展

（1徐州醫科大學 江蘇 徐州 221000）

（2南通大學醫學院 江蘇 南通 226001）

王莉1 王恩浩2 盧志超2 陳易尋2 謝璇（通訊作者）1

肝細胞癌是癌癥相關疾病致死的最常見原因之一。目前國內外肝細胞癌的發病率穩步提升，有超過三分之二的患者在疾病晚期才被診斷，加上傳統的放化療效果并不顯著，因此，肝細胞仍然是全球主要的醫療保健問題。

隨著第一個多酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼問世，使晚期肝細胞癌患者的總體生存率得到改善。索拉菲尼通過伴隨靶向癌細胞中的多種致癌信號分子以及腫瘤微環境起作用。最近，一項隨機III期研究評估了靶向VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFR，RET和KIT的多酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼與索拉非尼的治療效果[1]。盡管非選擇性患者的樂伐替尼的TTP顯著增加，但總生存期卻使相似的。到目前為止，沒有后期生物標志物能夠可靠地確定對活性化合物反應的預測因子。除了缺乏對腫瘤進展的關鍵分子驅動因素的了解以及缺乏對患者選擇的預測性生物標記之外，化合物的低估肝臟毒性或不足的抗腫瘤效力是最常見的失敗原因。

近年來，一些研究表明分子改變和亞型在肝細胞癌患者亞群中可能是重要的，并且針對這些蛋白質的分子靶向藥物是可用的。在臨床試驗設計的背景下，早期臨床研究和最近的II期和III期臨床試驗已經在預選和富集的肝細胞癌患者中進行。在RAS突變的肝細胞癌中，一項試驗驗證了雷莫替尼和索拉非尼（約6%的病例）未能達到其主要終點[2]。然而，該試驗篩選了肝細胞癌患者血漿中的KRAS突變，而沒有將這些結果直接與腫瘤分析相關聯，這可能導致結果高估突變頻率。該試驗選擇了在索拉非尼下進展的晚期肝細胞癌患者根據CMET表達升高通過免疫組織化學用C-MET抑制劑TIVANTINIB治療。值得注意的是，這種情況下的缺失效應部分可以解釋為TIVANTINIB活性在肝細胞癌和非小細胞肺癌中獨立于MET信號傳導，因此，在免疫組織化學中通過CMET表達富集可能不是合適的選擇標準。MET在DNA水平上的突變在肝細胞癌中幾乎不存在，MET擴增很少見（低于肝細胞癌的3%）并且MET在蛋白質水平上的過度表達不等于致癌基因成癮[3]。正如在其他實體惡性腫瘤中所見，大多數肝細胞癌具有平均20～60個蛋白改變突變，影響8～11個主要信號傳導途徑和生物過程。結果還顯示肝細胞癌中遺傳改變的譜是相當不均一的，并且在TERT，P53，WNT/CTNNB1，RAS/MAPK的啟動子區以及涉及染色質修飾，泛素化的細胞過程的成員中描述了最豐富的遺傳改變和氧化應激。然而，在其他實體惡性腫瘤（BRAF突變，EGFR突變，ERBB2擴增，ALK易位等）中存在的一些已知的可藥用靶標在肝細胞癌中很少或不受影響。因此，我們仍然缺乏關于晚期腫瘤階段的可行突變的確切頻率和相關性的重要信息，這主要是由于該患者子集中沒有腫瘤活檢。

最近研究的結果和新一代測序技術的出現，提供了前所未有的深度和分辨率，預測基因組技術將在臨床腫瘤學中發揮越來越重要的作用。此外，腫瘤細胞群內罕見遺傳改變的分子解剖以及腫瘤的細胞組成和相應的腫瘤微環境（所謂的CYBERSORTING）可能有助于選擇可能受益于特定（免疫）-腫瘤干預的患者。為了實現這一目標，迫切需要系統的和標準化的來自肝細胞癌患者的組織/血液標本（例如臨床試驗中的強制性和順序活檢）用于隨后的前瞻性分子分析，以最終改善肝癌患者的診斷和治療。

[1] Cheng A-L,Finn RS,Qin S,Han K-H,Ikeda K,Piscaglia F,et al.Phase III trial of lenvatinib (LEN) vssorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 4001-4001.

[2] Llovet JM,Merle P,Weiss KH, Yau T,Ross PJ,Mazzaferro V,et al.Phase Ⅱ Studies withRefametinib or Refametinib Plus Sorafenib in Patients with Mutant RAS Hepatocellular Carcinoma (HCC).Hepatology AASLD Meeting Supplement 2016;64; Abstract 1237:601-810.

[3] Schulze K,Imbeaud S,Letouze E,Alexandrov LB,Calderaro J,Rebouissou S,et al.Exomesequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutictargets.Nature genetics 2015;47:505-511.