螺內(nèi)酯在早期慢性腎臟病患者中的應(yīng)用

董曉 曾家順（通訊作者）

（1貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 貴州 貴陽 550004）

1.引言

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）是重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。循環(huán)系統(tǒng)中腎素主要來自腎臟，它是由腎近球細胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶，經(jīng)腎靜脈進入血液循環(huán)，啟動RASS的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。血管緊張素原是腎素的底物，在腎素的作用下分解為為血管緊張素I（AngI），AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的作用下水解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。其中AngⅡ在血管緊張素Ⅰ型受體介導(dǎo)下可收縮血管平滑肌、刺激平滑肌細胞增殖與肥厚、刺激醛固酮釋放等。已證實人類腎小球系膜細胞只含有血管緊張素I型受體，當(dāng)AngⅡ水平增加可通過血管緊張素I型受體介導(dǎo)血管收縮、腎小球壓力增高，腎小球系膜細胞及內(nèi)皮細胞增生，還可以獨立于血壓的作用導(dǎo)致腎小球血管平滑肌肥厚。ACEI和ARB是治療慢性腎臟病的重要藥物。大量的研究證實，應(yīng)用ACEI和ARB阻斷RASS系統(tǒng)可有效地控制血壓、減少蛋白尿、降低血漿ALD水平從而減慢腎小球濾過率下降的速度而延緩慢性腎臟病的進展[1]。但是ACEI和ARB并不能完全阻斷RASS系統(tǒng)，且隨著ACEI、ARB治療時間的延長，將出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象[2]。因此急需尋找新的方法進一步阻斷RASS的激活，為延緩慢性腎臟病進展提供新方法。

2.ALD是腎臟病進展的獨立危險因素

AngII對腎臟及心血管系統(tǒng)的用已經(jīng)被大家所熟知，但是現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)ALD在介導(dǎo)心血管、腎臟損傷和纖維化中的作用同樣不可忽視，它可通過旁分泌和自分泌在血管重塑、膠原形成、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和內(nèi)皮細胞表面受體表達中發(fā)揮效應(yīng)，介導(dǎo)高血壓形成，參與心力衰竭、心肌細胞肥大、心臟和腎臟等器官的纖維化。ALD不僅可通過血流動力學(xué)改變起作用，還可直接作用于腎臟固有細胞而參與腎損傷的過程[3]，其中最值得人注意的是ALD的非血流動力學(xué)作用。目前ALD已被證實是有絲分裂和膠原合成的強刺激劑之一，可以促進心血管和腎臟纖維化。此外，ALD可以激活核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB ，促進細胞外基質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯[4]；通過產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)腎血管損傷和腎小管損害[5]；通過抑制一氧化氮的釋放，刺激表皮生長因子受體的表達促進腎臟纖維化；使內(nèi)皮功能紊亂[6]。

3.國內(nèi)外臨床試驗對螺內(nèi)酯應(yīng)用在慢性腎臟病的研究：

現(xiàn)已有大量國內(nèi)外研究表明螺內(nèi)酯作為醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用在慢性腎臟病患者是獲益的。Chrysostomou等[7]報道8例經(jīng)ACEI治療的慢性腎臟疾病患者，加用螺內(nèi)酯治療4周后，尿蛋白排泄率下降54%。隨后該研究組[8]對存在持續(xù)蛋白尿（＞1.5g/天）的41名患者進行3個月的研究，后證實ACEI和螺內(nèi)酯聯(lián)合組較單純ACEI治療組降尿蛋白效果高出41%，較ACEI聯(lián)合ARB組高出26%。Bianchi等[9]對42例CKD患者進行研究，在服ACEI或(和)ARB基礎(chǔ)上，加服螺內(nèi)酯(25mg/d)，共8周。結(jié)果表明，2周后患者的尿蛋白明顯下降[(2.09±0.16)g/24h比(1.32±0.08)g/24h]，8周后進一步降至(1.05±0.08)g/24h。而中斷螺內(nèi)酯治療后4周，患者尿蛋白又恢復(fù)至原水平。ALIREZA等對糖尿病腎病患者的研究顯示，螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或ARB類藥物對血壓控制以及蛋白尿有顯著有作用[10]。一項對22例確診慢性腎小球腎炎的患者的研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用ARB的基礎(chǔ)上加以螺內(nèi)酯25mg/日，6個月后蛋白尿排泄率下降達13%[11]。螺內(nèi)酯其主要的副作用是可導(dǎo)致高鉀血癥、女性月經(jīng)紊亂和男性乳房發(fā)育等。在隨機化的螺內(nèi)酯評價研究(RALES)[12]中，2%出現(xiàn)高血鉀，性腺功能紊亂的發(fā)生率為10%。但這些不良反應(yīng)是劑量依賴性的，并且是可逆的，使用低劑量后螺內(nèi)酯的相關(guān)副作用并不明顯。

4.小結(jié)

慢性腎衰竭的患病率及死亡率居高不下，眾所周知ACEI及ARB可應(yīng)用在慢性腎衰竭患者，進一步延緩腎臟惡化進程，但長期服用該類藥物，因醛固酮逃逸，藥效大大折扣，而聯(lián)合螺內(nèi)酯的應(yīng)用在阻斷醛固酮逃逸及腎臟纖纖維化、降低蛋白尿、控制血壓等方面均有獲益，且嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)及腎功能的情況下加用螺內(nèi)酯為也較為安全，螺內(nèi)酯可作為早期慢性腎臟病治療中的又一選擇，但目前仍需大樣本長時間的臨床研究來進一步評估，螺內(nèi)酯副作用的評估，尤其是高鉀血癥的風(fēng)險。

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