沙利度胺治療頑固性克羅恩病的臨床應用

王慧芳 段建華

隨著我國經濟的飛速發展，人們生活方式的改變及工作壓力的加劇，我國炎癥性腸病（IBD）的發病率也呈逐年上升趨勢[1-2]。同時IBD的發病年齡也日趨年輕化，其治療備受關注[3-4]。IBD傳統治療藥物主要包括氨基水楊酸、皮質類固醇、免疫抑制劑等，而對傳統藥物治療無效者被稱為頑固性IBD（又稱難治性IBD）。生物制劑的出現為IBD的治療開辟了新途徑，但其價格昂貴，且用藥時患者需住院靜脈注射，臨床應用受到限制。沙利度胺作為一種較廉價的抗炎及免疫抑制劑，同樣具有抗TNF-α作用，可用于治療IBD。本文就沙利度胺治療頑固性克羅恩病（Crohn’s disease，CD）的臨床應用進展綜述如下。

1 對沙利度胺的再認識與應用

沙利度胺于20世紀50年代作為鎮靜、止吐藥物曾用于治療早孕反應，后因其致畸性與神經毒性等嚴重的不良反應而被強制退出市場。1965年，以色列皮膚病學家Sheskin[5]偶然用沙利度胺治療麻風患者皮損獲得成功，證明沙利度胺具有潛在抗炎作用，1998年美國FDA批準沙利度胺重新進入市場，用于治療麻風結節性紅斑[6-7]。此后，沙利度胺在臨床中的各項研究隨即展開。1979年Waters等[8]首次報道沙利度胺對難治性潰瘍性結腸炎（UC）有效。1997年Wettstein等[9]報道了1例難治性CD經沙利度胺治療后癥狀緩解，此后沙利度胺用于CD治療的研究屢見報道。迄今為止，沙利度胺臨床療效顯著的疾病包括CD、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、慢性移植物抗宿主病、HIV消耗綜合征等，另外其對白塞病、結節病、硬皮病、骨髓增生不良、惡性實體腫瘤、癌性惡病質也均有不同程度療效。

2 藥代動力學

沙利度胺為谷氨酸衍生物，是由其S和R兩種對映體以1∶1比例混合而成的外消旋體藥物。兩種對映體的生物學作用不同：S對映體具有免疫調節作用，R對映體有鎮靜止痛，緩解妊娠反應效果；S對映體的代謝物有嚴重的胚胎毒性和致畸作用。沙利度胺口服吸收效果好，2～4h內即可達到最高血漿濃度，通過依賴pH自發水解成為多種無化學活性的代謝產物排出，半衰期大約5h。沙利度胺不通過肝臟或腎臟排泄，無藥物交互作用。

3 藥理機制

正常情況下，人體腸黏膜的免疫系統會與腸腔共生菌和平共存，但在抗原反應性T細胞或活化CD4+T細胞的失活、抑制性細胞因子（如IL-10、轉化生長因子β等）的釋放等一系列免疫系統的調節下則發生失衡。而恰恰是這種免疫調節的失衡才致使IBD發病。文獻表明，腸道上皮屏障損傷介導的、腸道微生物促發的免疫紊亂是導致CD的最主要原因[10-11]。目前發現，引發IBD發病的主要炎癥因子包括血管內皮生長因子A和TNF-α等[12]，尤其是后者，已成為治療IBD的藥物靶點。沙利度胺通過促進TNF-α mRNA的降解而減少TNF-α的生成。在CD的動物模型試驗中，沙利度胺治療腸炎也取得了顯著的效果[13]。

4 臨床療效與治療劑量

4.1 治療劑量 1999年Ehrenpreis等[14]研究了沙利度

胺的不同劑量對于頑固性CD的治療效果。研究依照患者 CD 疾病活動指數（CDAI，95～468，中位數 371）分別給予沙利度胺 200mg/d（18例）與 300mg/d（4例）；共有16例患者完成了4周的治療，其中12例臨床應答，4例臨床緩解；14例完成了12周的治療，其中9例維持臨床緩解；提示這兩種劑量均可使部分患者獲得緩解。考慮到沙利度胺的不良反應，1999年Vasiliauskas等[15]研究低劑量的沙利度胺（50～100mg/d）對于輕中度激素依賴型CD的治療效果，入組12例成年男性患者的CDAI（250～500，中位數 322），潑尼松的用量均≥20mg/d，同時聯用沙利度胺小劑量治療（50mg或100mg每晚1次口服），潑尼松應用4周后規律減量，結果顯示12例患者的CDAI在前4周均得到改善（CDAI中位數降低了123），其中10例繼續應用沙利度胺片至12周，7例在沙利度胺治療12周時激素劑量已減量一半以上，而CDAI亦降低超過100，說明小劑量沙利度胺連續治療12周有較好的耐受性與有效性。

4.2 生物制劑過敏的挽救治療 2002年Kane等[16]將對英夫利西單抗有遲發型過敏反應的4例頑固性IBD患者，予以沙利度胺（200mg/d）等挽救治療，在12周的連續治療后，4例患者的臨床癥狀均有改善（CDAI下降＞100），其中2例在12周后仍繼續沙利度胺治療，他們在第5個月和第7個月時均維持臨床緩解。

4.3 青少年及兒童的臨床應用 近幾年青少年頑固性IBD的發病率也逐年增高，相關研究也隨之增多。2001年Facchini等[17]報道了沙利度胺長療程治療5例頑固性 CD 青少年患者，在給予沙利度胺（1.5～2mg·kg-1·d-1）3個月治療后，平均患者CD疾病活動指數（PCDAI）由36.9降至2.5，激素用量由原平均35mg/d在1～3個月內逐漸減停，并在連續治療19～24個月內先后獲得臨床緩解。2007年Lazzerini等[18]納入了28例頑固性IBD青少年患者（包括19例CD，9例UC），予以沙利度胺治療，劑量同上，23例達到臨床緩解（包括18例CD，5例UC），獲得緩解后激素開始逐漸減量，沙利度胺治療的第10周基本減停，21例患者（17例CD，4例UC）在激素減停后依然維持緩解，在12周治療后，平均PCDAI由179下降至30，平均UC活動度評分由10.6下降至3.0。2011年Zheng等[19]對6例頑固性CD兒童患者應用沙利度胺的治療情況進行了回顧性分析，沙利度胺起始用量為（2mg·kg-1·d-1），根據病情加量至 2.5～3.0mg·kg-1·d-1或減量至 1.5mg·kg-1·d-1，在治療第 2、8、12周后評價CDAI，結果發現平均PCDAI由65降至5左右，且激素均得到減量或停用，其中4例在治療6個月時行內鏡檢查提示黏膜愈合。以上均為開放性研究，而研究沙利度胺的有效性和安全性的隨機雙盲對照試驗正在進行中，結果值得期待。國外已有關于兒童和青少年的RCT研究，提示沙利度胺治療包括生物制劑治療無效的頑固性CD有效、安全[20]。

5 不良反應

沙利度胺的應用越來越廣泛，它的不良反應也需要關注，主要體現在外周神經病變、嗜睡、皮疹等。美國對10 456例服用沙利度胺的患者進行不良反應監測，18個月內嗜睡發生率為1.80%，皮疹為1.40%，乏力為1.20%，感覺異常為0.67%[21]。Felipez等[22]報道了12例口服沙利度胺的CD患兒，42%出現外周神經病變，8%出現眩暈，8%出現過敏反應，停藥后2～3個月外周神經病變消失。還有報道稱，50%服用沙利度胺的患者會有外周神經病變，但是大多數患者癥狀輕微且可逆[23]。外周神經病變是沙利度胺常見的不良反應之一，表現的癥狀包括麻木、感覺異常、針刺樣感覺、痛性痙攣等，遠側肢體比近側肢體相對好發，神經檢查可發現腱反射消失、振動感和位置感減退，故在用藥期間應定期門診隨訪，也可以進行感覺神經動作電位和肌電圖測定，以便在臨床癥狀出現以前發現神經病變。

另一重要的不良反應為致畸性。孕早期婦女（末次月經后34～50d）服用沙利度胺，可引起胎兒嚴重畸形，其發育畸形的具體類型與服藥處于孕期何種階段密切相關。在臨床試驗中，育齡期女性患者均接受2種避孕措施，男性患者建議使用避孕套，以避免致畸事件發生。

研究表明，沙利度胺的不良反應與劑量累積有關[24]。當沙利度胺累積劑量達40～50g時，大多數患者即出現神經病變，老年人和兒童更多見[23]。所以，沙利度胺只推薦用于頑固性CD的短程或中程治療[23]。

6 展望

基于沙利度胺以上不良反應，為降低循環血中藥物濃度,研發在消化道定點釋放的沙利度胺藥物劑型成為熱點。海藻酸鈉-聚左賴氨酸-海藻酸鈉（alginatepoly-L-lysine-alginate，APA）微膠囊和海藻酸鈉殼聚糖（alginatechitosan，AC）微膠囊包裹的沙利度胺可實現在小腸中遠段藥物定點釋放[25]。APA微膠囊包裹的沙利度胺在靶器官定點釋放，并抑制脂多糖活化的RAW264.7巨噬細胞所產生的TNF-α，沙利度胺的療效大打折扣[26]。此外，不良反應較小的沙利度胺類似物也正在研究中，如沙利度胺衍生的免疫調節藥（immunomodulatory drugs，IMiDs）來那度胺（CC-5013）、選擇性細胞因子抑制劑（selective cytokineinhibitory drugs，SelCIDs）、磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑（CC-3052）和 Actimid（CC-4047）等[27]。IMiDs的抗TNF-a作用是沙利度胺的50 000倍，同時具有抗黏附分子和抗血管再生的作用[27]，且其不良反應較小，若這些藥物研制成功并投入臨床使用，可能比沙利度胺具有更高的安全性和有效性。

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