5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療宮頸環(huán)狀電切術(shù)后高危HPV感染的療效評(píng)價(jià)

孟憲敏 石秀艷 劉 薇 王紅英 王 沖 馬倩倩 欒 紅

宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical Intraepithelial Neoplasias，CIN)是子宮頸鱗狀上皮不同程度非典型增生和原位癌之間變化階段的一組疾病的統(tǒng)稱(chēng)，與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)[1]。研究表明，HR-HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致CIN發(fā)生的重要病因[2]。宮頸環(huán)形電切術(shù)(Loop Electrosurgical Excision Procedure， LEEP)目前廣泛用于CIN的治療，不僅可以切除病變，明確診斷，還可以消除大部分HR-HPV感染。部分病人經(jīng)LEEP術(shù)后，復(fù)查HR-HPV仍持續(xù)陽(yáng)性[3]，導(dǎo)致CIN復(fù)發(fā)。研究顯示lEEP術(shù)后6個(gè)月HPV陽(yáng)性患者術(shù)后24個(gè)月復(fù)發(fā)率高于陰性患者[4]。已有研究表明光動(dòng)力治療可以有效清除HR-HPV感染[5]，光動(dòng)力治療LEEP術(shù)后持續(xù)HR-HPV感染的有效性尚無(wú)報(bào)道。我們收集2015年1月至2016年6月在我院婦科門(mén)診就診的42例 CIN II患者，LEEP治療后6個(gè)月復(fù)查T(mén)CT正常，HR-HPV陽(yáng)性，給予光動(dòng)力治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年6月在我院婦科門(mén)診就診的42例CIN II患者，LEEP治療后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查T(mén)CT正常，HR-HPV陽(yáng)性(LEEP術(shù)前、術(shù)后HPV為同一型別)，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期女性；②合并自身免疫病或需長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素和自身免疫抑制劑者；③合并其他STD；④?chē)?yán)重的心、腎、肝功能損害者；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡、卟啉病等光敏或光激惹性疾病。入選患者隨機(jī)分成2組，治療組20例，對(duì)照組22例。治療組年齡27～52歲，平均(46.80±2.73)歲，病程12～20個(gè)月，平均(16±5.7)個(gè)月。對(duì)照組年齡28～54歲，平均年齡(48.00±2.60)歲，病程12～23個(gè)月，平均(17±6.1)個(gè)月。兩組患者年齡、性別均具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集 窺陰器暴露宮頸，棉簽擦去多余分泌物，宮頸刷在宮頸口單方向旋轉(zhuǎn)取宮頸脫落細(xì)胞，再將宮頸刷放入洗脫管中送檢。

1.2.2 HPV檢測(cè) 采用PCR反向點(diǎn)雜交法(試劑盒由廣州安必平醫(yī)藥科技公司生產(chǎn))，能同時(shí)檢測(cè)出14種高危型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)。

1.2.3 光敏劑及儀器 5-氨基酮戊酸(艾拉，ALA ，118 mg/瓶，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)，溫敏凝膠(上海太然生物科技有限公司)，光動(dòng)力治療儀(武漢亞格光電技術(shù)有限公司)。

1.2.4 治療方法 治療在月經(jīng)干凈后3～5天進(jìn)行。治療組采用光動(dòng)力治療，每周1次，連續(xù)治療3次。對(duì)照組給予重組人干擾素a-2b陰道泡騰膠囊治療，每日1次，每次用量80萬(wàn)IU，每個(gè)月經(jīng)周期連用10次，共3個(gè)月經(jīng)周期。治療期間禁止性生活。

1.2.5 療效判定 治療后6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)查T(mén)CT和HPV，比較兩組病人的療效。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 治療組 檢測(cè)出16型12例，18型8例；對(duì)照組：檢測(cè)出HPV16型15例，18型7例。

2.2 治療結(jié)果 治療組6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為 70%(14/20),12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為80%(16/20)；對(duì)照組6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為 23%(5/22)、12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為36%(8/22)。兩組患者治療后6個(gè)月，12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率比較χ2=8.145，P<0.05，兩組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組及對(duì)照組HPV轉(zhuǎn)陰的患者TCT無(wú)異常。

2.3 不良反應(yīng) 治療組部分患者照光時(shí)伴下腹疼痛，可耐受，3天左右逐漸緩解，未做特殊處理；治療組部分患者出現(xiàn)陰道分泌物增多，逐漸消失，所有患者未出現(xiàn)感染、潰瘍及瘢痕形成等不良反應(yīng)。

3 討論

宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)病率在婦女惡性腫瘤中位居第二位[6]。CIN是與宮頸癌密切相關(guān)的一組宮頸病變。隨著宮頸癌篩查的普及，CIN的檢出率也在逐年增多。HR-HPV是CIN和宮頸癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[7]。HR-HPV感染是否持續(xù)存在可預(yù)測(cè)CIN及宮頸癌的轉(zhuǎn)歸[8]。LEEP是當(dāng)前CIN最受推崇的治療方法，其操作簡(jiǎn)便、損傷小，不僅可以有效切除病變組織，同時(shí)能降低HR-HPV感染。LEEP治療后半年內(nèi)，HPV消退最明顯，半年消退率為79.7%[9]。部分病人HR-HPV不能徹底清除[10]，成為導(dǎo)致CIN復(fù)發(fā)的潛在高危因素[11-14]。研究報(bào)道，年齡>35歲，LEEP術(shù)前細(xì)胞涂片分級(jí)是LEEP術(shù)后HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素[15]。因此，CIN患者給予LEEP術(shù)后，繼續(xù)采取何種治療方法，繼續(xù)清除HR-HPV尤為重要。本文42例CIN II患者LEEP治療后6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)病灶殘留或復(fù)發(fā)，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查HR-HPV陽(yáng)性，治療組和對(duì)照組分別給予光動(dòng)力及干擾素治療后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療組光動(dòng)力治療后6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為70% ，12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為80%；對(duì)照組6個(gè)月HPV轉(zhuǎn)移率為23%，12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率為36%。兩組患者治療6個(gè)月和12個(gè)月HPV轉(zhuǎn)陰率比較P<0.05，兩組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療是局部應(yīng)用外源性的5-氨基酮戊酸，被靶細(xì)胞選擇性吸收，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉IX，在特定光源的照射下發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生大量單線態(tài)氧，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死、凋亡，周?chē)R近正常組織不受影響。目前廣泛應(yīng)用于HPV感染導(dǎo)致的多種皮膚病的治療，同時(shí)在CIN I、CIN II和CIN III均有成功治療報(bào)道和研究[16-18]。治療后宮頸僅有輕度水腫，無(wú)潰瘍、瘢痕形成，不良反應(yīng)輕微，可多次治療，不破壞宮頸正常結(jié)構(gòu)，不影響宮頸生殖功能，尤其適合未生育女性。

綜上所述，LEEP術(shù)后持續(xù)HR-HPV感染患者，ALA-PDT治療可有效的清除HR-HPV。ALA-PDT治療對(duì)正常組織損傷輕微，具有靶向性特點(diǎn)，因此在宮頸病變治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。但具體很多細(xì)節(jié)尚需進(jìn)一步研究。