探究藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的原則和項目

張平 張麗

（正大青春寶藥業(yè)有限公司 研究院 浙江 杭州 310023）

生物藥物需運用微生物學(xué)以及生物學(xué)等學(xué)科知識展開各項疾病預(yù)防、治療及疾病診斷產(chǎn)品研究。近幾十年來，在心內(nèi)血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面研制了幾百種的藥品，且隨著制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，藥物質(zhì)量控制分析方法也在不斷的得到完善，確保生物藥物質(zhì)控要求。本課題對生物藥物分析方法理念、特點及研究進展做一綜述，保證藥物質(zhì)量，確保患者身體健康。

1.藥物質(zhì)量控制分析方法驗證概述及研究進展

質(zhì)量控制分析方法驗證在質(zhì)控方面起的非常重要的作用，檢測項目需通過分析方法驗證項目內(nèi)容，經(jīng)設(shè)計合理的實驗，驗證分析方法的科學(xué)性以及可行性，進而達到控制藥物質(zhì)量的目的。藥物質(zhì)控方法驗證發(fā)展至今，藥物質(zhì)量控制分析方法驗證是檢驗藥物的有效方法，檢驗技術(shù)成熟，檢驗結(jié)果可靠，同時也是判斷誤差是否在線檢驗范圍內(nèi)的科學(xué)證明[1]。最早確立相關(guān)法律的是美國，歐盟其他國家相繼公布藥物治療控制分析方法驗證相關(guān)性文件，美國食品藥品監(jiān)督管理局分析方法驗證中還包括對藥品分析方法等知識。而我國早2015年頒布《生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制》與生物制品質(zhì)控白皮書，還在中國藥典附錄上記載分析方法驗證相關(guān)內(nèi)容，并對生物的藥品質(zhì)量控制的控制分析方法做了初步介紹。

2.開展藥物質(zhì)量控制分析方法驗證原則

指導(dǎo)原則以及相關(guān)技術(shù)要求藥品研發(fā)、注冊等方面提供的專業(yè)的技術(shù)保障，這對規(guī)范分析方法驗證具有十分重要的意義。但目前在各個項目審評工作中發(fā)現(xiàn)分析方法驗證還存在較多的問題，比如實驗設(shè)計科學(xué)性不足、驗證不充分或者是試驗操作不規(guī)范等，目前我國為進一步規(guī)范分析方法驗證工作操作及流程，鼓勵技術(shù)研究者們主動了解和學(xué)習(xí)我國公布的質(zhì)量控制分析方法技術(shù)關(guān)鍵點。由此可見，在指導(dǎo)原則技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合審評工作中的問題不斷完善質(zhì)量控制分析方法驗證原則[2]。將同一分析方法用于多個檢驗項目中，驗證內(nèi)容也存在較大的差異。驗證具體內(nèi)容抉擇要看檢查而項目在藥物質(zhì)量控制中的效果，例如高效液相色譜法，該方式顯示專屬性驗證，主要對范圍、線性以及準確度等項目展開檢測下。與此同時，無論是新藥還是仿制藥，均需要通過分析方法展開驗證。現(xiàn)階段，新藥分析以及驗證方法已經(jīng)達成一致。仿制藥在生產(chǎn)工藝、成分和原料等環(huán)節(jié)和原藥物存在明顯差異，將仿制藥質(zhì)控標準和分析方法作為參考，在此檢驗過程驗證新的分析方法。

3.藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的項目

現(xiàn)階段，藥物質(zhì)量控制分析方法驗證項目包括鑒別、雜質(zhì)檢查和定量檢測等內(nèi)容。其一，鑒別常用包括色譜法、光譜法、以及化學(xué)法等。經(jīng)過鑒別后，可明確得知藥物中目標化合物含有那些物質(zhì)。而鑒別最主要的內(nèi)容則是判定分析方法中的專屬性，指的是就是對結(jié)構(gòu)相似的新化合物或共存物質(zhì)實施區(qū)別，若僅僅依靠單一的分析方法很難鑒別目標物所含具體物質(zhì)，一般采取兩種或聯(lián)用多種方法展開鑒別，體現(xiàn)鑒別項目專屬性。但該方法也存在部分不足之處，鑒別方法設(shè)置不全面，無法有效鑒別藥物，或者是出現(xiàn)忽視仿制藥鑒別項分析方法專屬性驗證的情況，均有可能影響最終的鑒別結(jié)果[3]。其二，雜質(zhì)檢查，雜質(zhì)檢查主要檢測主藥和雜質(zhì)的分離度，同時也是對原料藥物展開雜質(zhì)檢查。展開該類檢測，可以明確了解主藥和雜質(zhì)最低含量的標準，確保原料藥是否有效，同時也是對各個雜質(zhì)最低檢測限。由于部分雜質(zhì)不能直接獲取，因此部分檢測雜質(zhì)過程屬于破壞性試驗，在認為條件設(shè)定下促使藥物降解，主要的德還需分析藥物在生產(chǎn)以及存儲和使用過程中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)[4]。此外，對原料藥物展開破壞性實驗外，還需對敷料在同等條件下展開試驗，明確輔料不會對原料藥的試驗結(jié)果有所影響。其存在缺陷是未能對原料合成工藝中關(guān)于起始原料、中間體等展開全面分離度試驗，一般情況下只能做一部分可獲取雜質(zhì)和主藥間的分離度試驗；還有容易忽視原料等可獲取雜質(zhì)的最低檢測限，不能判斷在已有條件下能否判斷主藥中的雜質(zhì)；以及破壞性試驗規(guī)范性不強，主要體現(xiàn)在試驗條件、降解物質(zhì)檢測等方面。其三，定量測定。定量測定測定的內(nèi)容有藥物含量均勻度、藥物含量測定和雜質(zhì)定量控制等，檢測藥物定量，建議采用兩種測定原理不相同的測定方式，并將兩種檢測方式的穩(wěn)定性、準確性等內(nèi)容與其他檢測方法做評估，最后選擇有效穩(wěn)定的分析方法。而該測定方式存在的主要問題有驗證內(nèi)容不全面，部分驗證內(nèi)容易被忽視；試驗內(nèi)容不規(guī)范或者是試驗操作過程中出現(xiàn)失誤等，得到的測定結(jié)果準確度不高。

4.結(jié)束語

藥物質(zhì)量安全關(guān)乎衛(wèi)生以及科研技術(shù)的發(fā)展，同時也是目前社會面臨的問題之一。藥物安全與人們生命健康有著直接的關(guān)聯(lián)，同時還涉及社會安定的。選擇和發(fā)展有效的藥品質(zhì)量控制分析方法對保證藥物安全具有深遠意義。因此，為能更好的保障藥物安全，相關(guān)研究人員還需不斷優(yōu)化和完善藥物控制分析方法驗證，運行藥物質(zhì)量管理體系，強化相關(guān)藥物產(chǎn)品的兼管力度，從根本上保障人們得到有效、安全的藥物，保障人們的切身利益不受侵犯。