重組改構人腫瘤壞死因子治療惡性腹腔積液的多中心臨床研究

鮑揚漪，顧康生，龐東生，程先平，楊維春，史清明，孟水平，朱愛萍，曾永蕾（.合肥市第一人民醫院腫瘤科，安徽00；.安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤科，安徽合肥00；.海軍安慶醫院腫瘤科，安徽安慶4004；4.安徽省第二人民醫院腫瘤科，合肥004；.淮南朝陽醫院腫瘤科，安徽00；.安徽省胸科醫院腫瘤科，合肥00；.安徽省腫瘤醫院腫瘤科，合肥000；.安慶市第一人民醫院腫瘤科，安徽4004；.安徽中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，安徽合肥00）

惡性腹腔積液在消化道等惡性腫瘤的中晚期患者中較常見，是該類中晚期癌癥患者最常見并發癥之一，惡性腹腔積液不僅嚴重影響患者生活質量，且會嚴重影響進一步放、化療和手術治療的可行性，極易貽誤治療時機[1-2]。有研究表明，惡性腹腔積液在消化道腫瘤和婦科腫瘤中最易出現，且其中消化道腫瘤并發的腹腔積液預后相對最差，生存時間僅3～5個月，特別是胃癌、胰腺癌及結腸癌［1-3］。因此，積極控制惡性腹腔積液的發生、發展是延長腫瘤患者生存時間及提高生活質量的重要措施之一。安徽省抗癌協會臨床腫瘤協作專業委員會組織多中心（9個臨床研究中心）臨床觀察了重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）治療惡性腹腔積液的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2013年5月至2015年5月安徽省抗癌協會臨床腫瘤協作專業委員會9個臨床研究中心收治的經病理檢查確診的惡性腫瘤伴腹腔積液患者38例。

1.1.2 納入標準 （1）經病理組織學或細胞學檢查診斷為惡性腫瘤；（2）中等量以上惡性腹腔積液，腹腔積液細胞學檢查陽性；（3）體力狀況評分 0～2 分；（4）預計生存期3個月以上；（5）治療前心、肝、腎功能均正常，能耐受化療；（6）治療前體溫正常；（7）無藥物過敏史、近1個月未進行局部藥物治療；（8）對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法 常規選擇右側腹股溝中線與臍連線中外1/3點（少數患者采取左側麥氏點），用中心靜脈導管進行穿刺引流，初次排放腹腔積液500～750 mL，然后以rmhTNF 300萬U溶于20 mL生理鹽水注入腹腔內，夾管，每15分鐘變換體位以利于藥液與腹膜接觸。第4、7、10天重復，每次腹腔內注入rhTNF 300萬U，腹腔注入藥物3次以上者評估療效。

1.2.2 療效判定標準 根據WHO制定的治療惡性腹腔積液療效評價標準，完全緩解（CR）：腹腔積液消失時間大于4周，癥狀明顯緩解或消失；部分緩解（PR）：腹腔積液減少50%，癥狀明顯改善4周；疾病穩定（SD）：積液較治療前減少不足50%或增加不超過25%；疾病進展（PD）：積液較治療前增加超過25%。客觀緩解率（ORR）=（CR例數+PR例數）/可評價病例數×100%。

1.3 統計學處理 應用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。檢驗水準：α＝0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般情況 38例患者中男16例，女22例；年齡41～78歲；初治12例，復治26例。見表1。

表1 患者一般資料

2.2 近期療效 38例患者平均腹腔注射藥物（3.68±0.85）次，CR 5例，PR 13例，SD 17例，PD 3例，ORR 為47.37%；38例患者中初治12例，CR 3例，PR 3例，SD 1例，PD 5例，ORR 為50.00%；復治26例，CR 2例，PR 10例，SD 12例，PD 2例，ORR為46.15%；初治患者治療后的SD例數明顯少于復治患者，差異有統計學意義（χ2=9.600，P=0.002）。見表 2。

表2 近期療效[n（%）]

2.3 不良反應 38例患者中注入rmhTNF前給予吲哚美辛栓100 mg納肛預處理23例，未給予預處理15例；38例患者中低于38.5℃發熱4例（10.53%），乏力2例（2.26%），未發生腹腔感染、腹痛、低血壓、電解質紊亂等；未觀察到白細胞和血小板減少。

3 討 論

晚期腫瘤侵犯腹膜常可出現惡性腹腔積液，是多種惡性腫瘤晚期常見并發癥之一，影響患者的生活質量，預后極差，同時，一定程度上影響了患者抗腫瘤治療的順利實施，從而影響患者的生存期[4-5]。

既往的干預措施主要以抽放腹腔積液為主，但反復大量抽放腹腔積液可發生血容量改變、低蛋白血癥、腎衰竭、電解質紊亂和肝性腦病等并發癥；腹腔內給予化療藥物常因患者病期較晚、身體狀況較差而難以耐受，且缺乏充分的循證醫學證據；腹腔靜脈分流術易并發肺水腫、肺栓塞、凝血及感染等[6-7]。

本研究應用腹腔內注入rmhTNF治療多種惡性腫瘤伴腹腔積液取得一定的近期療效。38例患者平均腹腔注射藥物（3.68±0.85）次，ORR 為 47.37%；38例患者中初治12例，ORR為50.00%；復治26例，ORR為46.15%；初治患者治療后的SD例數明顯少于復治患者，差異有統計學意義（χ2=9.600，P=0.002）。38 例患者中腹腔內注入rmhTNF前給予吲哚美辛栓100 mg納肛預處理23例，未給予預處理15例；38例患者中發熱低于38.5℃4例（10.53%），乏力 2例（5.26%），未發生腹腔感染、腹痛、低血壓、電解質紊亂等；未觀察到白細胞和血小板減少。

TNF具有直接抑殺腫瘤細胞和通過免疫系統間接抗腫瘤的雙重作用[8]，其抗腫瘤機制包括rmhTNF下調人血管內皮細胞血管內皮生長因子的2個受體——血管內皮生長因子受體/flk-1h和血管內皮生長因子受體1的表達，從而完成抑制腫瘤細胞的作用或與受體結合直接殺傷腫瘤細胞[9-11]；同時，rmhTNF高劑量可抑制血管內皮細胞的整合素，破壞腫瘤新生血管；低劑量則可增加腫瘤血管通透性，增加腫瘤組織內藥物濃度，對正常血管上皮組織無影響；且rmhTNF還可在一定程度上調動機體的抗腫瘤免疫能力[12-13]。

rmhTNF是國家Ⅰ類生物新藥，其上市后開展的四期臨床研究顯示，其對惡性腹腔積液患者的ORR為50.00%[14]。本研究結果顯示，腹腔反復注入rmhTNF治療惡性腹腔積液的38例患者ORR為47.37%，初治ORR為50.00%，提示腹腔反復注入rmhTNF是治療晚期惡性腫瘤繼發腹腔積液的一種簡便、有效的方法，且不良反應輕微，可在臨床推廣應用。但對何種腫瘤引起的腹腔積液效果更好及更合適的給藥方案尚有待于進一步探索。

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[8]秦叔逵，劉秀峰，馬軍，等．注射用重組改構人腫瘤壞死因子治療國人惡性胸、腹腔積液的前瞻性多中心臨床研究[J]．臨床腫瘤學雜志，2016，21（7）：577-584．

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