2型糖尿病患者骨代謝指標與體質量指數、胰島β細胞功能及骨密度相關性研究

葉 斌

1948年Albright等[1]發現糖尿病與骨質疏松相關，初次提出了糖尿病性骨質疏松的概念。流行病學調查發現糖尿病性骨質疏松及繼發骨質疏松性骨折比普通人群顯著升高[2]，糖尿病患者骨質疏松的發病率高達20%～60%，且骨折的危險性明顯高于普通人群[3]。糖尿病并發骨質疏松是骨骼系統出現的嚴重慢性并發癥，是引起持久嚴重疼痛和功能障礙的主要因素，通常早期無明顯癥狀，以骨量減少、骨質微觀結構變化為特征，常常在輕微外力導致骨折后才被發現[4]。1型糖尿病引起的骨密度下降而導致骨質疏松的結論已較為肯定[5]，主要與胰島β細胞功能衰竭有關，而2型糖尿病（T2DM）患者骨量變化可能受多種因素影響引起。本研究探討2型糖尿病骨轉換指標與體質量指數、骨密度、胰島β細胞功能之間的關系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年3月—2015年3月在浙江省麗水市人民醫院內分泌科住院的2型糖尿病（T2DM）患者120例，根據2000年WHO推薦的亞洲成年人肥胖診斷標準[6]，根據不同體質量指數（BMI）分為三組：BMI≥24kg/m2為肥胖組，18.5Kg/m2≤BMI＜24kg/m2為體質量正常組，BMI＜18.5g/m2為體質量不足組。其中肥胖組40例，男20例，女20例，平均年齡（60.57±9.23）歲，平均病程（6.6±1.24年）；體質量正常組39例，男21例，女18例，平均年齡（61.32±9.78）歲，平均病程（6.8±1.46）年；體質量不足組 41例，男 20例，女 21例，平均年齡（59.86±8.96）歲，平均病程（6.4±1.36）年。同時收集118名在我院體檢健康人群為健康對照組，男60名，女58名，平均年齡（60.32±9.22）歲。各組性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準[7]，均應用二甲雙胍片（格華止）口服控制血糖，均未使用其它口服降糖藥物及胰島素控制血糖。排除標準：1型糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、繼發性糖尿病、繼發性肥胖、激素應用史、維生素D及抗骨質疏松藥物使用史、影響骨代謝藥物使用史、脆性骨折病史、急慢性感染炎癥、嚴重肝腎功能不全、妊娠、哺乳、口服避孕藥物史。

表1 各組研究對象生化指標比較（±s）

表1 各組研究對象生化指標比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05；BMI：體質量指數；HbA1c：糖化血紅蛋白；Ca：鈣；P：磷；FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-β：穩態模型評估的胰島β細胞功能

組別肥胖組體質量正常組體質量不足組健康對照組例數403941118BMI（kg/m2）28.32±4.31*21.22±2.5017.63±0.86*21.21±2.52HbA1c（%）8.9±2.3*9.0±1.9*8.8±2.1*5.1±1.4Ca（mmol/L）2.19±0.092.18±0.082.17±0.092.22±0.08P（mmol/L）1.28±0.241.30±0.271.31±0.221.25±0.18FPG（mmol/L）7.45±1.81*7.81±2.90*7.34±2.60*5.38±2.22FINS（mIU/L）7.65±1.925.21±1.68*3.74±1.83*6.66±1.78HOMA-β 84.66±12.8752.50±11.76*44.38±12.14*88.52±10.23

表2 各組研究對象骨代謝指標比較（±s）

表2 各組研究對象骨代謝指標比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05；BGP：骨鈣素；25（OH）D3：25羥維生素 D3；CTX：Ⅰ型膠原羧基末端肽；OPG：骨保護素；PTH：甲狀旁腺激素

組別肥胖組體質量正常組體質量不足組健康對照組例數403941118BGP（μg/L）15.2±2.6815.0±5.19*14.8±2.09*16.2±2.3225（OH）D3（μg/L）61.5±13.043.3±19.728.7±11.863.4±25.5CTX（pg/L）0.34±0.110.44±0.16*0.52±0.20*0.32±0.12OPG（pg/L）0.52±0.090.81±0.12*1.01±0.14*0.47±0.08PTH（ng/L）46.9±17.846.2±16.956.4±17.946.0±19.1

2 方法

2.1 BMI及生化指標檢測 統一由專人使用同一測量工具測定身高、體質量，并計算BMI，BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。所有受試者清晨空腹（禁食禁飲8h）抽靜脈血，采用美國貝克曼公司AU5821全自動生化儀測定空腹血糖（FPG）、血鈣（Ca）、血磷（P），采用愛爾蘭Trinity Biotech公司Hb9210分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用美國貝克曼公司DXI800分析儀儀測定甲狀旁腺激素（PTH），采用德國西門子公司ADVIA Centaur XP全自動免疫分析儀檢測空腹胰島素（FINS），采用德國羅氏公司Cobas e411分析儀檢測 25羥維生素 D3（25-（OH）D3）、Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX）、骨鈣素（BGP）、骨保護素（OPG）。

2.2 評估胰島β細胞功能 應用穩態模型[8]評估胰島 β細胞功能（HOMA-β）。β 細胞功能=20×FINS（mU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

2.3 骨密度測定 應用美國通用GE公司的雙能X線骨密度儀測定受試者，腰2椎體（L2）正位腰椎骨密度及股骨頸（FN）骨密度，單位g/m2，并自動計算T值評分，按照1998年WHO骨質疏松診斷標準[9]，T≤-2.5SD為骨質疏松，T＞-2.5SD為非骨質疏松。

2.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件，計量數據均值用平均數±標準差（±s） 表示。非正態分布數據經對數轉化為正態分布后進行分析，采用t檢驗，相關分析采用Pearson相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 各組生化指標比較 體質量不足組、體質量正常組及肥胖組FPG、HbA1c均高于健康對照組（P＜0.05），而體質量不足組及體質量正常組HOMA-β指數、FINS均低于健康對照組（P＜0.05）。肥胖組HOMA-β指數、FINS與健康對照組比較無明顯差異（P＞0.05）。體質量不足組、體質量正常組及肥胖組Ca、P與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞均0.05）。見表1。

3.2 各組骨代謝指標比較 體質量不足組及體質量正常組CTX、OPG均高于健康對照組（P均＜0.05），而體質量不足組及體質量正常組BGP均低于健康對照組（P 均＜0.05）。肥胖組 CTX、OPG、BGP 與健康對照組比較無明顯差異（P均＞0.05）。見表2。

3.3 各組骨密度比較 體質量不足組和體質量正常組L2及股骨頸骨密度均顯著低于健康對照組（P均＜0.05），而肥胖組L2及股骨頸骨密度與健康對照組比較，差異無統計學意義（P＞均0.05）。見表3。

表3 各組研究對象骨密度比較（g/m2，±s）

表3 各組研究對象骨密度比較（g/m2，±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05；L2：第 2腰椎；FN：股骨頸

組別肥胖組體質量正常組體質量不足組健康對照組例數403941118L21.28±0.131.22±0.13*0.80±0.11*1.30±0.12FN 1.03±0.080.91±0.09*0.75±0.14*1.02±0.10

3.4 骨代謝指標與骨密度、體質量指數及胰島β細胞功能相關因素分析 Pearson相關分析表明，CTX與 HOMA-β呈負相關（P＜0.05），CTX 與 BMD呈負相關（P＜0.05），CTX 與 BMI呈負相關（P＜0.05），OPG與 HOMA-β 呈負相關（P＜0.05），OPG 與 BMD呈負相關（P＜0.05），OPG 與 BMI呈負相關（P＜0.05），BGP與 HOMA-β 呈正相關（P＜0.05），BGP與 BMD呈正相關（P＜0.05），BGP 與 BMI呈正相關（P＜0.05），PTH及 25（OH）D3與 BMD、BMI及 HOMA-β 均無明顯相關性（P值均＞0.05）。見表 4。

表4 各組研究對象骨代謝指標與骨密度、體質量指數及胰島β細胞功能相關因素分析

4 討論

研究顯示，約50%糖尿病可并發骨質疏松，隨著患者的壽命和病程逐漸延長，糖尿病骨質疏松呈上升趨勢[10-11]，已經成為嚴重社會健康問題。一項入選93例老年男性T2DM患者和125名健康老年男性對照者的研究顯示，兩組之間年齡、腰臀比、血壓、BMI和睪酮水平差異無統計學意義，但T2DM組骨量減少或骨質疏松的發生率明顯高于對照組（59.14%比24%，P＜0.01）[12]。我們研究表明體質量不足及體質量正常T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數明顯低于健康對照組（P＜0.05），與上述研究認為T2DM患者骨量減少及骨質疏松發生率相對增高有相似之處，但肥胖組T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數與健康對照組比較無明顯差異（P＞0.05），提示肥胖組骨密度相對較高。進一步作相關因素分析顯示BGP與HOMA-β指數呈正相關，故我們推測肥胖似乎對骨有保護作用，可能是由于肥胖者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉化及雄烯二酮向雌酮轉化較多的緣故，肥胖使骨負荷增加，對骨形成有利刺激作用。肥胖和胰島素抵抗患者常伴有血漿性激素結合球蛋白降低，導致游離雌激素和睪酮升高，有利于對抗骨量丟失，從而保持或使骨密度增加。更重要的是，胰島素對骨生成有促進作用，它通過與成骨細胞表面的胰島素樣生長因子-1受體結合，刺激骨細胞增殖，刺激骨形成。而體質量下降組及體質量正常胰島β細胞功能相對下降，致使胰島素相對減少，當胰島素不足時，其對骨組織內的糖蛋白和Ⅰ型膠原合成作用減弱，相對分解增多，導致骨基質減少，引起骨礦物質無處沉積而丟失；胰島素具有抑制cAMP合成作用，可刺激骨吸收作相對增強，骨質丟失；同時胰島素缺乏時，對成骨細胞合成骨鈣素有抑制作用，使骨的轉換率下降，骨形成減少；胰島素對25-羥化酶有興奮作用，可協同甲狀旁腺激素調節α-羥化酶活性，當胰島素缺乏時，該酶活性降低，從而影響腸對鈣的吸收，引起骨量降低；成骨細胞表面有胰島素受體，胰島素缺乏時，促進骨細胞內氨基酸蓄積，骨膠原合成作用減弱，成骨細胞數量減少，活性降低[10-11]。糖尿病的高尿糖形成高滲透性利尿作用，導致對鈣、磷、鎂等重吸收顯著下降，使尿鈣、磷、鎂過量丟失，致使血鈣、磷、鎂下降，低血鈣及低血鎂繼發甲狀旁腺功能亢進，引起甲狀旁腺激素分泌增多，從而激活破骨細胞，使骨鈣動員，骨質脫鈣，骨密度下降[10-11，13]。長期高血糖，導致過多的糖基化終末產物形成，可影響蛋白質的理化性質，引起成骨作用降低，可刺激破骨細胞吸收因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6的形成增多，使骨吸收增加，導致骨量丟失[10，13]。

在骨質疏松發生過程中，BMD的改變較慢，這給骨質疏松的早期診斷和治療帶來了一定困難。而骨代謝標志物的變化相對骨密度變化要提早很多，可早期發現骨代謝異常，對早期診斷骨質疏松有重要價值。另外，骨代謝指標具有及時、敏感、特異等優點[14-15]。Dobnig等[16]研究發現T2DM患者具有較低PTH和BGP水平。BGP由成骨細胞生成，是評估骨轉換率及骨形成的特異性標志之一。一項橫斷面研究發現，血清BGP水平與血糖和軀體體脂含量呈負相關，與胰島素敏感性以及分泌呈正相關[17]。血清BGP通過增強胰島素對體內葡萄糖穩態其調節作用。動物實驗結果表明，缺乏BGP的小鼠表現胰島β細胞增殖能力減退、胰島素抵抗以及內臟脂肪含量異常[18]。一項對日本老年男性的研究表明，血清非羧基的BGP的含量與研究人群的血糖指數以及胰島素抵抗水平呈負相關（γ=-0.159，P＜0.001；γ=-0.113，P＜0.0001）[19]。臨床觀察 T2DM 患者血清總 BGP 濃度和非羧化BGP可能影響胰島素的分泌以及體內葡萄糖耐受性[20]。OPG和核因子κΒ受體活化子配體（RANKL）是骨代謝過程中起調節作用的生物活性物質，OPG通過與RANKL競爭結合其受體核因子κΒ受體活化子而減弱破骨細胞的分化及成熟[21]。體內外研究均顯示骨量的丟失與RANKL的上調及OPG的下調有關[22]。國內外研究均發現男性T2DM患者的OPG水平升高[23-24]。同樣，女性T2DM患者的OPG水平也有升高趨勢，其機制可能是為對抗糖尿病狀態下骨吸收增強，但確切的機制還待進一步研究證實。我們研究發現，在T2DM不同體質量指數組中，其Ca、P、PTH、25（OH）D3水平與健康對照組無明顯差異。而T2DM中正常體質量組及低體質量組CTX、OPG高于及健康對照組，BGP、HOMA-β指數前者低于后者（P<0.05），肥胖組 CTX、OPG、BGP、HOMA-β指數與健康對照組比較無明顯差異。進一步相關因素分析顯示 CTX、OPG與 BMI呈負相關，BGP與BMI呈正相關，CTX與HOMA-β指數呈負相關，BGP與HOMA-β指數呈正相關（P<0.05）。既往研究表明，常規臨床化學檢測雖可反應映體內激素狀況及其對骨骼的刺激情況[25]，但無法客觀及時反映反應此時的骨轉換狀態，更無法預測骨密度的改變。但我們研究結果表明T2DM患者骨代謝指標CTX、BGP、OPG變化差異不僅在一定程度上反應體質量指數及胰島β細胞功能的差異，而且同時也反映骨密度差異，故我們推測骨代謝指標可作為骨質疏松早期預測強有力指標。在歐美國家，已有大量流行病學調查表明，骨轉換標志物有利于提供骨折風險信息，但仍需要循證醫學證據進一步支持。另外，本研究不足之處在于未將性激素及不同性別納入研究中，不能排除性別及性激素水平差異對上述研究結果的干擾，在今后研究中應將其納入研究范疇中。

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