宮頸毛玻璃樣細胞癌的研究進展

趙春華，許天敏

(吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041)

宮頸癌是發展中國家最常見的女性生殖系統惡性腫瘤。而宮頸毛玻璃樣細胞癌(cervical glassy cell carcinoma)是一種比較少見的具有獨特的形態學特征及免疫組化表達的分化較差、侵襲性強、預后差的高度惡性腫瘤，同時表達腺上皮和鱗狀上皮標志物，屬于腺鱗癌的特殊變異亞型。由于宮頸GCC病理類型罕見及缺乏回顧性研究，目前尚未形成臨床實踐指南規范的治療方案?，F將宮頸毛玻璃樣細胞癌的研究進展作以綜述。

1 概述

1.1 總體特征

毛玻璃樣細胞癌(GCC)可發生在宮頸、陰道、子宮內膜及輸卵管[1-3]，其中宮頸好發。1956年，宮頸GCC最初由Glücksmann 和Cherry[4]首先描述為最低分化混合性腺鱗癌的特異性和獨特的變異亞型，病程進展快，侵襲性強，治療效果差，易轉移，預后較差。1976年，Littman等[5]在Glücksmann 和Cherry[4]研究基礎上詳細描述、重新定義和放大組織學診斷標準：①癌細胞為體積較大界限清楚的多邊形細胞，伊紅和高碘酸希夫(PAS)染色顯示明顯的細胞膜；②圓形或卵圓形細胞核，核大呈空泡狀，核仁明顯；③具有中等量細顆粒狀或毛玻璃狀透明的細胞質，蘇木精和伊紅染成淡藍色。組織學分類仍是難題，2003年WHO乳腺與女性生殖系統腫瘤病理學和遺傳學分類標準將宮頸GCC歸為腺鱗癌的一個亞型。2014年根據修訂的世界衛生組織“女性生殖器腫瘤分類法”，宮頸GCC被列為“其他上皮性腫瘤”的亞型。

1.2 發病情況

宮頸GCC發病率占所有宮頸癌的0.2%-9.3%[6]。國內外發病率報道不一，但與常見類型宮頸癌相比均較低，且發病年齡較輕。Glücksmann 和Cherry[4]對2489例宮頸癌研究發現GCC發病率為1.6%(發病年齡較鱗癌提前約10年)；Seltzer等[7]報道宮頸GCC發病率為1.2%(平均36歲)；Littman等[5]對991例宮頸癌研究發現GCC發病率為1.3%(平均46歲)；Lotocki等[8]對604例宮頸癌研究發現GCC發病率為5.3%(平均37.2歲)；Gray等[9]對403例宮頸浸潤性癌研究發現GCC發病率為5.4%。Guitarte等[6]對810例子宮頸癌研究發現GCC發病率為1.6%(平均44.5歲)。Yoon和Kim等[10]回顧性分析675例宮頸癌，宮頸晚期GCC僅為0.7%(平均48.2歲)。Seamon等[11]報道宮頸GCC平均37.3歲。檢索中國智網、PubMed數據庫查閱2010-2014年國內報道的14例宮頸GCC，加上付靜等報道的4例共18 例[12]，發病率約1%，平均36.2歲，支持上述結論。

1.3 預后

宮頸GCC的預后遠遠差于常見宮頸癌。Glücksmann 和Cherry[4]報道的41例宮頸GCC均死于該病，病程進展快，提示預后極差。Talerman A等[13]回顧性分析18例宮頸GCC，20個月內死亡率高達39.0%。在較早的研究中，宮頸GCC的5年生存率為13-30%[14]，平均不足1年[5，7]。近年來，隨著對該疾病的深入認識及多模式治療的發展，該病的預后有了顯著改善，FIGO Ⅰ或Ⅱ期是可治愈的，5年生存率為80%[8]，但FIGO Ⅲ或Ⅳ期預后仍極差，中位生存期為3個月，生存率為0%[6]。目前宮頸GCC總體5年生存率54.8%[1，6，15]，無瘤生存期25 d-33個月[16]。然而，Hopkins和Morley[17]分析2l例宮頸GCC FIGOⅡ-Ⅳ期與常見宮頸癌患者的預后表明二者的生存率并無顯著下降。Yoon和Kim等[10]分析5例同時放化療的宮頸晚期GCC(4例FIGOⅡB期，1例FIGOⅢB期)，3例ⅡB期患者無復發或轉移存活超過8年，另1例ⅡB患者在初步診斷10年后死于盆腔復發，ⅢB期患者死于放療期間的并發癥。

2 臨床特點

2.1 病因及發病機制

2.1.1病因 宮頸GCC目前尚無明確的病因，但近年來的研究表明其發生、發展需要內源性和外源性因子共同參與，包括：①生物學因素：細菌、病毒、支原體和衣原體等各種微生物的感染；②行為危險因素：性行為過早(<16歲)、多個性伴侶、早年分娩及多孕多產等；③遺傳易感性；④經濟狀況低下、吸煙等。2004年國際癌癥研究署(IARC)發布了一致性聲明：人乳頭瘤病毒(HPV)是宮頸上皮內瘤變及宮頸癌發生的必要因素。高危型HPV感染是宮頸癌發生的必要條件,GCC與高危型HPV18感染存在密切關聯[15]。文獻報道GCC常與口服避孕藥及妊娠[4，7]有關，但近期的研究并未確定此學說。

2.1.2發病機制 GCC常被認為是低分化腺鱗癌的特殊變異亞型，但其發病機制仍有爭議。該腫瘤可能起源于女性生殖系統苗勒上皮，如宮頸、陰道、子宮內膜及輸卵管[1-3]。該腫瘤也可能來自宮頸上皮中早期鱗狀分化的多潛能干細胞或可分化鱗狀細胞和腺細胞的儲備細胞，高危型HPV18具有使靶細胞向不同方向分化的能力，刺激癌細胞向鱗狀和腺體雙相分化，使胞質呈毛玻璃狀透明[18]。Hirai等[19]用基因組雜交技術分析2種攜帶HPV18的GCC細胞株(GCCOT-1，GCCRK)的基因拷貝數改變，表明FGR(1p36.2-1)和LAMC2(1q25-31)基因拷貝數增加，突變抑制基因ATM(11q22.3)和CYLD(16q12-13)拷貝數丟失，上述改變與GCC的發生發展有密切的關系。朱慧庭等[16]發現5例宮頸GCC、10例腺鱗癌及10例腺癌免疫組化中的黏蛋白、癌胚抗原表達相似的情況，推測GCC可能來源于宮頸部分向腺細胞分化的儲備細胞，與Kato等[18]的觀點一致。另外，宮頸GCC的發生與高危型HPV持續感染有關[15]。高危型HPV感染具有高度的宿主特異性，對人體宮頸鱗-柱狀轉化區上皮細胞具有親和力，誘發宮頸癌與E6、E7基因編碼致癌蛋白。E6蛋白特異性結合p53蛋白，快速降解導致細胞周期失控及細胞異常增殖;E7蛋白與Rb有較高的親和力，結合后使pRb功能喪失，一系列的分子生物反應后終致細胞周期失調、細胞異常增殖，長期發展為宮頸癌。

2.2 臨床表現

宮頸GCC臨床癥狀缺乏特異性。早期易被忽視，晚期往往表現為接觸性出血、陰道不規則流血或水樣分泌物、白帶增多。最常見的癥狀陰道流血3-4個月[5]。好發于年輕和妊娠女性，平均年齡較常見宮頸癌小10歲[8，9]。臨床進展快，早期易遠處轉移及廣泛轉移[5，6]，預后較差,對治療不敏感[5]。大多數于初次治療24個月內復發[14]，多在陰道斷端、宮旁和腹主動脈旁淋巴結，復發常見危險因素：淋巴-血管間隙浸潤[LVSI]，深部間質浸潤和腫瘤直徑>3 cm[4，9]。遠處轉移的常見部位有肺、肝、脾和骨骼[5]。79%患者為FIGOI期或II期[6]。婦科檢查常表現為宮頸菜花樣贅生物，表面粗糙，高低不平，質脆，觸之易出血，常累及宮頸管、陰道或宮旁組織[5，8]。偶可呈宮頸息肉樣、微浸潤病灶或宮頸糜爛。目前GCC病例均為浸潤癌，極少發現伴有浸潤癌的上皮內瘤樣病變[5，16]，可能與GCC從原位癌到浸潤性癌的病程比典型上皮樣癌更迅速，一經發現就可見到明顯腫塊有關。

2.3 病理類型

2.3.1大體標本 病灶表面多呈菜花樣腫物，切面呈灰白色，質脆，與周圍組織分界不清，常累及宮頸管、陰道或宮旁組織?？珊喜⑷焉?，宮腔內可見胎兒及胎盤組織[12，16]。

2.3.2組織病理學 宮頸GCC有獨特的組織學表現。Gray等[9]提出組織學診斷標準是大于50%的癌細胞為典型的毛玻璃樣。腫瘤呈較低分化，癌細胞呈圓形、卵圓形、胖梭形、多邊形及不規則形等，體積較大，是淋巴細胞或中性粒細胞的3-5倍，細胞膜明顯，細胞質透明、豐富，呈嗜酸性或雙染性彌漫分布均勻的細顆粒狀或毛玻璃樣，核大深染，核染色質相對細膩，異型性及多形性明顯，大而明顯的嗜酸性核仁，核分裂象多見，可見大量病理性核分裂象，常可見壞死的核碎片。癌細胞被纖維血管間隔分割排列呈巢團狀、條索狀、腺樣、實性片塊狀及散在分布，界限清楚。間質內可見纖維組織增生及多量密集成片的淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。偶在腺樣分布的癌細胞內及其圍成的腺腔內可見黏液樣物質聚集，細胞內大量黏液可將細胞核推擠到邊緣呈典型的印戒樣，部分區域印戒細胞與毛玻璃細胞混合[16]?？梢娦≡铟[狀和(或)腺體分化及異型瘤巨細胞。

2.3.3細胞學涂片 最近報道宮頸GCC的特征性細胞學特征[7]與組織學上的相似。Papanicolaou氏染色的細胞學涂片顯示癌細胞大圓或卵圓，呈巢狀、片狀生長，細胞膜明顯，嗜酸性或雙染性毛玻璃狀透明胞質，核大、巨大核仁及核分裂像高，銳利的邊緣和成型的細胞質和細胞間窗，周圍間質以嗜酸性粒細胞和漿細胞炎性細胞浸潤多見[10，14]。然而通過細胞學檢測GCC極低。Chung等[20]發現9例宮頸GCC中只有1例(11.1%)在細胞學涂片上被正確診斷。朱慧庭等[16]報道其中3例宮頸GCC均不能通過TCT確診。王翔宇等[21]報道1例宮頸GCC TCT診斷為LSIL。

2.3.4免疫組化 宮頸GCC的輔助診斷方法。癌細胞既可表達鱗癌的標志物CK34BE12(CK1、5、10、14)、P63，又可表達腺癌的標志物CAM5.2(CK8/18)、CEA、MUC2。朱慧庭等[16]對5例宮頸GCC患者行免疫組化分析發現CK34BE12 表達100%(4+)；CAM5.2表達2+～4+；Ki-67為70%-90%；MUC1表達1+～4+；MUC2表達陰性-2+；CEA表達1+～3+；ER及PR均陰性。江小玲等[22]對4例宮頸GCC患者行免疫組化分析發現p16(3/4)、AE1 (3/3) 、AE3(3/3)、laminin-5(3/3)、CK5(2/2)、CK8 (2/2)和 PCNA(2/2)均陽性；ER(3/3)和 PR(3/3)均 陰性。付靜等[12]對4例宮頸GCC患者行免疫組化分析發現CK、CK7、CK14及S-100陽性率100%;PAS染色癌細胞胞質及胞膜陽性率100%；p53(+)(2% )；Ki-67(50%-80%)；CK20、HMB45、ER、PR及Her-2均為陰性。

2.3.5電鏡 宮頸GCC向鱗癌和腺癌的分化特點可在電鏡下辨認，無法在光鏡下識別。超微結構主要呈低分化癌的表現，核較大，核仁較明顯，細胞間有分化不良的胞間連接結構，胞質內可見豐富的粗面內質網及核糖體、張力微絲、細胞內腺腔及微絨毛。

3 治療

目前無規范、統一的治療方案，標準治療方案包括手術、放療、化療。然而GCC對治療不敏感[5，23]。早期報道IB期患者的總生存率0-60%。近期研究發現采用多模式治療策略，包括手術和放療(有或無化療)，可顯著改善預后，生存率與同期別的宮頸鱗癌報道非常相似[2，8，9]。

3.1 手術治療

早期患者首選的治療方法，多行廣泛性子宮切除術+雙側附件切除術+盆腔淋巴結切除+腹主動脈旁淋巴結取樣。腹腔鏡下手術治療早期宮頸癌越來越廣泛。早期宮頸GCC的手術可保留年輕和妊娠患者的卵巢[24]。但該腫瘤侵襲性高，易早期遠處轉移及廣泛轉移，預后較差，是GCC卵巢保護的禁忌癥。

3.2 化療

中晚期患者的治療策略。新輔助化療卡鉑-依托泊苷-表柔比星、順鉑-依托泊苷-絲裂霉素C或順鉑-表柔比星-絲裂霉素C方案是宮頸GCC FIGOⅡB期巨塊型和ⅢB期的患者效果很好[25]，根據患者個人情況，以3周或每個月為1療程，化療1-6個療程。新輔助化療聯合放療，待病情緩解后，限期可行手術治療，患者的生存期明顯延長[10]。紫杉醇-鉑類的組合是轉移性或復發性宮頸癌、術后放化療的多模式治療或巨塊型腫瘤的原發性新輔助治療的標準化療方案。在FIGO IVB期病例中，使用紫杉醇-鉑類進行姑息性化療并不能延長生存期。

3.3 放療

局部晚期患者的主要治療方式，改善局部病灶及降低復發風險。宮頸GCC對放療的敏感性最差，具有較高的放射抵抗力。Tsukahara等[26]在宮頸GCC的組織學研究發現低放射敏感性與缺氧癌細相對增加，厚細胞膜和膠原纖維的強附著有關。Randall等研究強調了宮頸GCC的放射敏感性，3例早期患者都能達到對放療的完全反應。Jung等[27]研究發現COX-2可能是預測和增強癌癥放射敏感性的靶分子，高表達的COX-2與宮頸癌局部晚期疾病、遠處轉移、生存率差和放射敏感性相關，而COX-2抑制劑可有效地用于放療。

3.4 靶向治療

GCC相關的遺傳畸變和分子機制仍存在空白，這對于晚期患者是有害的，因為標準的化療和放療已被證明無效[23]。2016年Mceachron和Sender等[23]對1名宮頸GCC ⅣB T3bN1M1的16歲患者行全基因組DNA測序和RNA測序揭示了許多體細胞遺傳改變，包括拷貝數改變、染色體結構畸變及非同義編碼變體，對EGFR(7p11.2)、YAP1(11q22)及PDGFD(11q22)的高水平擴增以及JAK2(9p24.1)的低水平擴增觀察發現EGFR高水平擴增的鑒定結果與18%的宮頸GCC患者中EGFR的表達相一致，YAP1是最近驗證的可擴增包括宮頸癌多種癌癥的癌基因，應用EGFR抑制劑西妥昔單抗和厄洛替尼等靶向治療宮頸GCC。

4 展望

宮頸GCC是一種特殊病理類型的宮頸癌，具有發病年齡較輕、病程進展快、侵襲性強、早期易轉移、對治療不敏感、預后較差等缺點，由于罕見性和缺乏回顧性研究，目前尚無明確有效的規范治療方案。國內外關于宮頸GCC的報道較少，希望提高對該疾病的深入研究，相信在不久的將來，隨著各種治療技術的逐漸完善及醫學的發展，找到標準、統一、有效的治療方案，改善患者預后，做到早發現、早診斷、早治療。

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