Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

楊志明,楊關(guān)印,宋志宇,高寶山

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿系統(tǒng)疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春130021)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱TFE3腎細(xì)胞癌或Xp11.2易位腎細(xì)胞癌，以下稱TFE3 RCC)的概念最早于1991年被描述，后于2004年由WHO確認(rèn)為腎細(xì)胞癌(RCC)最新的亞型[1]。TFE3 RCC的遺傳學(xué)基礎(chǔ)為Xp11.2位點(diǎn)TFE3基因易位，產(chǎn)生TFE3融合基因，涉及的融合基因至今已經(jīng)明確的有12種[1]，包括ASPL、PRCC、SFPQ、CLTC、NONO、RBM10、PARP14、LUC7L3、KHSRP、DVL2、MED15和GRIPAP1，其中以t(X; 17)(p11; q25)引起的ASPL-TFE3 RCC和t(X;1)(p11; q21)導(dǎo)致的PRCC-TFE3 RCC最為常見[2,3]。TFE3 RCC可發(fā)生于青少年和成人，然而兩者的臨床進(jìn)展不完全相同[4]。本文結(jié)合TFE3 RCC的研究進(jìn)展就該疾病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、病理學(xué)及分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、診治及預(yù)后綜述如下。

1 流行病學(xué)

鑒于地域、時(shí)間、樣本量差異及發(fā)病率低等原因，關(guān)于TFE3 RCC發(fā)病情況的相關(guān)研究不盡相同，Choo等分析多中心近10年共8384例RCC病例，認(rèn)為TFE3 RCC(61例)占RCC 0.72%、兒童RCC 31.4%(11/35)、成人RCC 0.59%(50/8349)，平均發(fā)病年齡38.2歲[5]。Classe等分析近10年共1130例RCC病例，發(fā)現(xiàn)TFE3 RCC(20例)占RCC 1.77%，發(fā)病年齡15-47歲，中位年齡31歲，其中兒童患者與成人患者比例為2∶18[6]。He等分析近7年余共983例RCC病例，統(tǒng)計(jì)TFE3 RCC(22例)占RCC 2.2%，發(fā)病年齡3-51歲，平均年齡27歲，其中兒童患者與成人患者比例為4∶18[7]。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為TFE3 RCC女性患者相對(duì)多見[5-7]，Classe等學(xué)者報(bào)道該疾病男女發(fā)病比例為1∶6[6]，這可能由于女性X染色體多于男性所致，但也有報(bào)道該疾病男女發(fā)病比例為1∶1[4,8]。細(xì)胞毒性化療藥物可導(dǎo)致癌癥發(fā)生，其中DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑或環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致TFE3 RCC的發(fā)生[2,9]，然而TFE3基因內(nèi)含子是否包含上述藥物結(jié)合位點(diǎn)尚不確定，He等報(bào)道的22例TFE3 RCC患者無(wú)藥物化療史[7]。

2 臨床表現(xiàn)

TFE3 RCC臨床表現(xiàn)和RCC其他亞型類似，患者除體檢檢查發(fā)現(xiàn)外，因出現(xiàn)血尿、腰疼、腰腹部腫塊[10]或轉(zhuǎn)移病灶的臨床表現(xiàn)(如胸骨痛[11]、皮下腫塊[12]等)就診的患者較為常見，其中最多見的癥狀為肉眼血尿。He等報(bào)道22例患者中單純?nèi)庋垩蛘?例、血尿伴有腰痛者3例、血尿伴有腹部腫塊者2例、單純腰痛者1例，無(wú)癥狀者11例(50%)，其中出現(xiàn)肉眼血尿者占比10/22(45.5%)[7]；Ling等報(bào)道22例TFE3 RCC中無(wú)癥狀者15例(68.2%)[4]。

3 影像學(xué)特點(diǎn)

腎臟CT或MRI增強(qiáng)檢查為腎臟惡性腫瘤的重要診斷方法，TFE3 RCC多合并壞死、囊性變或鈣化[13,14]，可呈環(huán)形鈣化或卵殼樣鈣化[13]，He等報(bào)道的20例TFE3 RCC病例中，10例(50%)腫瘤合并假包膜、18例(90%)腫瘤位于腎臟皮髓質(zhì)交界，也有報(bào)道腫瘤位于腎皮質(zhì)或腎髓質(zhì)[13]，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5,15]。TFE3 RCC的腎臟CT平掃可見腫瘤實(shí)質(zhì)相對(duì)腎皮質(zhì)多呈稍高或高密度改變[13,14]，高密度改變可能與腫瘤出血形成含鐵血黃素沉積有關(guān)[13]。腎臟CT三期增強(qiáng)檢查腫瘤實(shí)質(zhì)常表現(xiàn)為持續(xù)輕度強(qiáng)化或漸進(jìn)性輕中度強(qiáng)化，但強(qiáng)化程度明顯低于腎皮質(zhì)、而高于腎髓質(zhì)[13,14]。Woo等報(bào)道TFE3 RCC典型病例腎臟CT平掃腫瘤CT值(51HU)較腎皮質(zhì)CT值高17HU，腎腫瘤于腎臟皮髓質(zhì)期CT值增幅64HU，而此時(shí)腎皮質(zhì)CT值增幅151HU[14]。TFE3 RCC的腎臟MRI檢查，腫瘤因出血、壞死、囊性變等信號(hào)可多變，T2WI多為稍低信號(hào)、T1WI多呈稍低或等信號(hào)、 DWI呈相對(duì)高信號(hào)、增強(qiáng)期呈輕度持續(xù)強(qiáng)化或漸進(jìn)性輕至中度強(qiáng)化，腫瘤實(shí)質(zhì)信號(hào)變化幅度均低于正常腎皮質(zhì)，部分病例可觀察到延遲強(qiáng)化的假包膜[10]。

影像學(xué)鑒別診斷：透明細(xì)胞性RCC為多血供腫瘤，其腎臟CT平掃常呈高密度、腎臟皮髓質(zhì)期呈顯著強(qiáng)化[13]；同為少血供腫瘤的乳頭狀RCC，于腎臟CT平掃呈低密度(例如CT值26HU[14])、腎臟皮髓質(zhì)期CT值增幅相比更低(例如CT值增加22HU[14])；然而TFE3 RCC腫瘤直徑較小時(shí)(<3 cm)，腫瘤可能為完全實(shí)性成分，而CT因部分容積效應(yīng)存在導(dǎo)致測(cè)得腎腫物的CT值準(zhǔn)確度降低，不能排除良性腫物可能，例如復(fù)雜腎囊腫、嗜酸細(xì)胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤等[16]，需要進(jìn)一步檢查或密切隨訪；TFE3 RCC腫瘤的超聲造影檢查具有一定特異性，可提供鑒別診斷依據(jù)，超聲造影檢查提示該腫瘤早期(0-30 s)呈明顯強(qiáng)化、延遲期(>120 s)呈低強(qiáng)化，延遲期可見無(wú)強(qiáng)化的不規(guī)則區(qū)域[4]。

4 病理學(xué)及分子遺傳學(xué)

大體標(biāo)本：腫瘤呈灰白色或棕黃色外觀，呈圓形或橢圓形，腫瘤界限清楚[1,11]。組織形態(tài)學(xué)病理：HE染色顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要為胞質(zhì)豐富、核仁明顯的透明至嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成的乳頭狀、巢狀結(jié)構(gòu)，并可見較多砂粒體結(jié)構(gòu)[17-19]，與透明細(xì)胞性RCC和乳頭狀RCC相比具有較高病理分期和Fuhrman 核分級(jí)[5]，提示預(yù)后相對(duì)較差；HE染色常不能鑒別它們[15]，He等確認(rèn)的22例TFE3 RCC中有16例最初被診斷為透明細(xì)胞性RCC(8例)或乳頭狀RCC(7例)或未分類RCC(1例)[7]。免疫組織化學(xué)(HIC)：TFE3廣泛存在于正常細(xì)胞中，但不能被HIC檢測(cè)到，TFE3 RCC腫瘤細(xì)胞特異性過度表達(dá)TFE3融合蛋白是診斷TFE3 RCC的免疫組化基礎(chǔ)，TFE3-HIC診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，但可能出現(xiàn)7.0%或更高的假陽(yáng)性率[7]，其診斷準(zhǔn)確性受技術(shù)、環(huán)境或固定時(shí)間等條件的影響，手工過夜標(biāo)記可實(shí)現(xiàn)較高的準(zhǔn)確率，而機(jī)器檢測(cè)可導(dǎo)致較高的假陽(yáng)性率[17,18]；組織蛋白酶K是由小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(MITF和TFE3、TFEB、TFEC同屬M(fèi)iTF家族[19])表達(dá)的另一種TFE3 RCC HIC標(biāo)志物[2]，Martignoni等研究了210例透明細(xì)胞性RCC、40例乳頭狀RCC、25例嫌色細(xì)胞RCC、30例嗜酸細(xì)胞瘤及10例TFE3 RCC，發(fā)現(xiàn)6例(60%)TFE3 RCC表達(dá)組織蛋白酶K，而其它腎腫瘤中未見表達(dá)[20]，他們發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K在TFE3 RCC亞型中表達(dá)具有明顯差異，8例ASPL-TFE3 RCC均為陰性，14例PRCC-TFE3 RCC中12例呈陽(yáng)性改變[17]；TFE3 RCC低表達(dá)CK7、EMA和過度表達(dá)AMACR、CD10的特點(diǎn)可應(yīng)用于臨床鑒別診斷[21]。分子遺傳學(xué)：分離熒光原位雜交(FISH)或逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)/核型分析可進(jìn)一步明確易位融合基因類型，F(xiàn)ISH可應(yīng)用于石蠟切片并且診斷已經(jīng)明確的融合類型，而RT-PCR需要新鮮標(biāo)本但能夠確診或排除診斷，因融合亞型NONO-TFE3 RCC、RBM10-TFE3 RCC和GRIPAP1-TFE3 RCC的融合基因間螺距相對(duì)較小，此時(shí)FISH呈假陰性結(jié)果，而TFE3-HIC為陽(yáng)性結(jié)果[8,18,19]。因此確診TFE3 RCC的標(biāo)準(zhǔn)及新的標(biāo)志物需進(jìn)一步確定，HIC 結(jié)合FISH檢測(cè)可提高確診率，對(duì)于HIC強(qiáng)陽(yáng)性而FISH陰性的病例需結(jié)合臨床和病理謹(jǐn)慎做出診斷。

5 診治與預(yù)后

TFE3 RCC確診主要依靠病理診斷，術(shù)前獨(dú)特的臨床、影像特點(diǎn)同樣是初步診斷的重要依據(jù)，特別是年輕女性患者。目前尚無(wú)針對(duì)TFE3 RCC的統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，多根據(jù)TNM分期而決定具體治療方案。手術(shù)多為根治性腎臟切除術(shù)或保留腎單位手術(shù)，Liu等對(duì)有適應(yīng)癥患者行保留腎單位手術(shù)并術(shù)后平均隨訪37個(gè)月觀察腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，認(rèn)為TFE3 RCC腫瘤直徑<7 cm或具有清晰的邊界是術(shù)后預(yù)后良好的觀察指證[15]，但Woo等報(bào)道，即使TFE3 RCC腫瘤直徑<4 cm，也常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]，故臨床早期TFE3 RCC患者治療的長(zhǎng)期預(yù)后需繼續(xù)觀察。對(duì)于臨床晚期的TFE3 RCC病例，干擾素和白細(xì)胞介素-2的治療方案不能產(chǎn)生明顯的療效[2,15]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移的病例采用根治性腎切除術(shù)聯(lián)合索拉菲尼或舒尼替尼等多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑治療有助于改善預(yù)后[2,15]，Malouf等研究23例TFE3 RCC轉(zhuǎn)移病例，其中21例病例給予上述靶向藥物治療并觀察到7例(33%)病例獲得客觀反映，中位生存期27個(gè)月，多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑治療RCC的療效無(wú)亞型特異性[3]。

TFE3 RCC臨床診斷時(shí)較乳頭狀RCC或透明細(xì)胞性RCC更傾向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)[5,14,15]，Choo等報(bào)道TFE3 RCC出現(xiàn)N1和M1比例分別為24.6%(15/61)及13.1%(8/61)[5]。 TFE3 RCC和透明細(xì)胞性RCC及乳頭狀RCC相比具有更差的臨床預(yù)后[3]，Klatte等對(duì)比TFE3(+)RCC患者和TFE3(-)RCC患者的5年疾病特異性生存率，提示前者為62%、后者為90%(P=0.032)[3]；但是Choo等分析認(rèn)為TFE3 RCC與透明細(xì)胞性RCC相比，在無(wú)復(fù)發(fā)生存率或總生存率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅觀察到在大于40歲亞組中，TFE3 RCC僅在總生存率上與透明細(xì)胞性RCC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，預(yù)示更差的預(yù)后[5]。孫永得等研究32例TFE3 RCC病例，其中7例臨床分期為Ⅲ-Ⅳ、25例為Ⅰ-Ⅱ，認(rèn)為TFE3 RCC術(shù)后1年總體生存率為92.50%、3年為87.50%、5年為71.16%[22]。Geller等報(bào)道N1M0的兒童TFE3 RCC長(zhǎng)期預(yù)后相對(duì)較好，其生存率幾乎是成人對(duì)照組的三倍[7]。Ellis等報(bào)道ASPL-TFE3 RCC較PRCC-TFE3 RCC更可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.02)，而對(duì)于病理Ⅲ期(T1-3N1M0)的患者，后者可能更具有臨床進(jìn)展性(P=0.06)，融合亞型(P=0.287)和性別(P=0.848)不能獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡，只有較大的年齡(P=0.003)和臨床進(jìn)展期(P=0.018)可獨(dú)立預(yù)測(cè)該病導(dǎo)致的死亡[2]。鑒于發(fā)病率低、相關(guān)研究樣本較小，TFE3 RCC確切的臨床預(yù)后尚不明確。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上，鑒于TFE3 RCC獨(dú)特的病理、影像及臨床特點(diǎn)，WHO將其列為獨(dú)立的RCC亞型。TFE3 RCC雖然在兒童和青少年RCC患者中發(fā)病率高，但成人TFE3 RCC發(fā)病人數(shù)更多，且后者臨床進(jìn)展更快、預(yù)后更差。總之，由于該疾病發(fā)病率低、各實(shí)驗(yàn)室診斷差異較大、各中心研究樣本量少、臨床隨訪時(shí)間有限等原因，其臨床診斷、治療、預(yù)后特點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Inamura K.Translocation Renal Cell Carcinoma:An Update on Clinicopathological and Molecular Features[J].Cancers,2017,9(9):111.

[2]Ellis CL,Eble JN,Subhawong AP,et al.Clinical heterogeneity of Xp11 translocation renal cell carcinoma:impact of fusion subtype,age,and stage[J].Mod Pathol,2014,27(6):875.

[3]Klatte T,Streubel B,Wrba F,et al.Renal cell carcinoma associated with transcription factor E3 expression and Xp11.2 translocation:incidence,characteristics,and prognosis[J].Am J Clin Pathol,2012,137(5):761.

[4]Ling W,Ma X,Luo Y,et al.Ultrasonographic Findings of Renal Cell Carcinomas Associated with Xp11.2 Translocation/TFE3 Gene Fusion[J].Contrast Media & Molecular Imaging,2017,2017(5):1.

[5]Choo MS,Jeong CW,Song C,et al.Clinicopathologic Characteristics and Prognosis of Xp11.2 Translocation Renal Cell Carcinoma:Multicenter,Propensity Score Matching Analysis[J].Clin Genitourin Cancer,2017,15(5):e819.

[6]Classe M,Malouf GG,Su X,et al.Incidence,clinicopathological features and fusion transcript landscape of translocation renal cell carcinomas[J].Histopathology,2017,70(7):1089.

[7]He J,Chen X,Gan W,et al.Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusions:clinical experience and literature review[J].Future Oncol,2015,11(24):3243.

[8]Xia QY,Wang Z,Chen N,et al.Xp11.2 translocation renal cell carcinoma with NONO-TFE3 gene fusion:morphology,prognosis,and potential pitfall in detecting TFE3 gene rearrangement[J].Mod Pathol,2017,30(3):416.

[9]Fedhila Ben Ayed F,Rhayem S,Doghri R,et al.[Secondary TFE3-associated renal cell carcinoma in a child treated for Ewing sarcoma][J].Arch Pediatr,2016,23(2):171.

[10]鐘 燕,王海屹,陳 鑫,等.Xp11.2 /TFE3易位基因融合相關(guān)性腎癌的磁共振表現(xiàn)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,96(33):2635.

[11]Liu J,Su Z,Li Y,et al.Xp11.2 translocation renal cell carcinoma with multiple bone metastases:A case report[J].Oncol Lett,2016,11(3):2233.

[12]Sudour-Bonnange H,Leroy X,Chauvet MP,et al.Cutaneous metastases during an aggressive course of Xp11.2 translocation renal cell carcinoma in a teenager[J].Pediatr Blood Cancer,2014,61(9):1698.

[13]He J,Gan W,Liu S,et al.Dynamic Computed Tomographic Features of Adult Renal Cell Carcinoma Associated With Xp11.2 Translocation/TFE3 Gene Fusions:Comparison With Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J].J Comput Assist Tomogr,2015,39(5):730.

[14]Woo S,Kim SY,Lee MS,et al.MDCT findings of renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation and TFE3 gene fusion and papillary renal cell carcinoma[J].AJR,2015,204(3):542.

[15]Liu N,Wang Z,Gan W,et al.Renal Cell Carcinoma Associated with Xp11.2 Translocation/TFE3 Gene Fusions:Clinical Features,Treatments and Prognosis[J].PLoS One,2016,11(11):e0166897.

[16]Tamai H,Takiguchi Y,Oka M,et al.Contrast-enhanced ultrasonography in the diagnosis of solid renal tumors[J].J Ultrasound Med,2005,24(12):1635.

[17]Xiong L,Chen X,Liu N,et al.PRCC-TFE3 dual-fusion FISH assay:A new method for identifying PRCC-TFE3 renal cell carcinoma in paraffin-embedded tissue[J].PLoS One,2017,12(9):e0185337.

[18]Argani P,Zhang L,Reuter VE,et al.RBM10-TFE3 Renal Cell Carcinoma:A Potential Diagnostic Pitfall Due to Cryptic Intrachromosomal Xp11.2 Inversion Resulting in False-negative TFE3 FISH[J].Am J Surg Pathol,2017,41(5):655.

[19]Xia QY,Wang XT,Ye SB,et al.Novel gene fusion of PRCC-MITF defines a new member of MiT family translocation renal cell carcinoma:clinicopathological analysis and detection of the gene fusion by RNA sequencing and FISH[J].Histopathology,2018，72(5)：786,

[20]Martignoni G,Pea M,Gobbo S,et al.Cathepsin-K immunoreactivity distinguishes MiTF/TFE family renal translocation carcinomas from other renal carcinomas[J].Mod Pathol,2009,22(8):1016.

[21]Camparo P,Vasiliu V,Molinie V,et al.Renal translocation carcinomas:clinicopathologic,immunohistochemical,and gene expression profiling analysis of 31 cases with a review of the literature[J].Am J Surg Pathol,2008,32(5):656.

[22]孫永得.Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的臨床特點(diǎn)及生存分析[D].鄭州大學(xué),2017.