家族性局灶性癲癇伴可變灶1例報道

齊心暢，陳加俊，譚 誠

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內三科,吉林 長春130033)

家族性局灶性癲癇伴可變灶(FFEVF)，是一種少見的常染色體顯性遺傳性癲癇，以臨床表現復雜、家族中不同成員發作部位起源于不同部位、發作嚴重程度也各不相同為主要特征。本院收治了1例家族性局灶性癲癇伴可變灶患者，其基因檢測結果示：DEPDC5基因外顯子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)雜合變異，該變異未收錄于HGMD數據庫，正常人群中無突變頻率數據，亦未檢索到相關文獻報道；本文結合相關文獻總結了FFEVF的臨床特點及相關基因報道如下。

1 病例介紹

患者，男性，15歲，因發作性抽搐1天入院。該患入院前1天無明顯誘因出現發作性抽搐，表現為突然出現雙眼向左凝視,口唇發紫,四肢不自主抽動,持續約10分鐘后緩解,共發作3次，每次發作情況類似。既往體健，否認心腦血管病史。神經系統查體未見明顯陽性體征。

結合患者主訴及臨床表現，擬診癲癇。頭部核磁癲癇序列掃描結果回報未見確切異常。PET-CT示：左側顳葉近額極水平糖代謝稍減低，余皮質及雙側基底節、丘腦、小腦放射性分別對稱，未見明顯糖代謝異常。給予患者視頻腦電監測。結果顯示：發作波：描記中患者發作兩次，表現為雙眼向左凝視，四肢伸直，口唇紫，后出現陣攣發作，持續兩分鐘，同期腦電顯示從左側前額部棘波聚集，后夾雜慢波發放，繼而出現波幅降低。異常波：間歇期左側前頭部可見不規則的慢波節律。結合視頻腦電圖結果擬診家族性局灶性癲癇伴可變灶，給予丙戊酸鈉粉針及苯巴比妥靜點、左乙拉西坦口服后未再次發作。為明確診斷，與患者及家屬溝通病情后對患者、患者父親、母親及祖父行基因檢測，采用NGS+PCR-Sanger測序驗證技術對癲癇相關基因的外顯子編碼區進行檢測：DEPDC5基因外顯子39存在c.4203G>T(p.Met1401Ile)雜合變異，其父親和祖父該位點均為雜合子，母親為野生型，該變異未收錄于HGMD數據庫，正常人群中無突變頻率數據，亦未檢索到相關文獻報道；SL2Al基因外顯子5存在c.535A>G(p.Ile179Val)雜合變異，其母親為該位點雜合子，父親和祖父均為野生型，該變異未收錄于HGMD數據庫，正常人群中無突變頻率數據，亦未檢索到相關文獻報道。根據患者腦電圖、PET-CT及基因檢測結果，考慮可診斷為家族性局灶性癲癇伴可變灶(FFEVF)?；颊吣X電圖示左側額部異常腦電發放，與PET-CT所示糖代謝異常部位吻合，考慮可能存在局部皮質發育異常，建議行手術治療。

2 討論

癲癇是一組由大腦神經原異常放電所引起的中樞神經系統短暫功能失常的慢性腦部疾病，是神經科的常見疾病。大量證據表明，癲癇有廣泛的遺傳因素，但大部分為較復雜的遺傳形式。其中家族性局灶性癲癇因具有家族聚集性而受到廣泛關注。主要的家族性局灶性癲癇為常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)，家族性內側顳葉癲癇(FMTLE),家族性外側顳葉癲癇(FLTLE)和家族性局灶性癲癇伴可變灶(FPEVF)[1]。家族性局灶性癲癇伴可變灶,又稱為伴病灶變化的家族性部分性發作癲癇(FPEVF)。FPEVF是一種特征性的癲癇綜合征，由Schefer等[2]于 1998 年首次系統描述。其臨床表現復雜，癲癇發作部位有變化，部分患者表現為夜間發作的額葉癲癇，腦電圖偶見額-顳區棘波；部分患者表現為夜間或白天發作的顳葉癲癇；而一些患者額葉、顳葉發作并存[3]，其腦電圖波形的多樣性為FPEVF的明確診斷增加了難度。

在FPEVF的各種表現形式中，額葉癲癇發作最為常見。在同一家系中,不同受累成員腦電圖的部分性發作起源于額葉、顳葉、中央頂或枕葉等不同的皮質區域,夜間發作較為常見。因此，同一家系中的不同受累成員臨床表現可各不相同,部分受累者可僅有 EEG部分性放電而無臨床癥狀[4]。受累個體通常對抗癲癇藥物反應良好[5]，并且在神經影像學研究中沒有腦損傷。僅憑臨床表現、影像學檢查及腦電圖檢查難以將FPEVF與其他家族性局灶性癲癇相鑒別。FPEVF是部分性癲癇的常染色體顯性形式，具有約70%的外顯率[1]。因此，基因檢測成為診斷FPEVF的重要手段。

Dibbens等人于2013年在DEPDC5基因中獨立鑒定出定位于染色體22q12的新型雜合突變，并將這些突變確定為家族性局灶性癲癇的常見原因[6]。DEPDC5基因位于染色體22q12.3，包含40個外顯子，編碼的蛋白屬于IML1蛋白家族，主要參與G蛋白信號途徑。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTORs ) 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[7]。mTORC1信號通路是調節細胞內蛋白質合成和降解、調控細胞生長和增殖的重要信號通路之一，對來自氨基酸的信號非常敏感。mTOR1蛋白激酶是調節亮氨酸功能的關鍵調控分子，通過控制蛋白質、脂質合成、自噬等過程調控細胞發育[8]。DFPD5基因編碼蛋白對mTORC1信號通路中的氨基酸感應起抑制作用，這可能是DEPDC5基因導致FPEVF的重要途徑。Tsai MH等發表的最新研究結果提示，DEPDC5不僅是家族性局灶性癲癇最常見的基因，而且可能是散發性局灶性癲癇的重要基因。由于局灶性癲癇占所有癲癇的60%以上，mTORC1抑制劑對由于DEPDC5突變引起的局灶性癲癇患者將是未來重要的研究方向[9]。本例患者的基因檢測顯示該變異未收錄于HGMD數據庫，正常人群中無突變頻率數據，亦未檢索到相關文獻報道，考慮可能為新的DEPDC5基因突變類型，有待進一步研究證實。

本例患者PET-CT示左側顳葉近額極水平糖代謝稍減低，考慮可能存在局灶性皮質發育不良。部分FPEVF患者藥物控制不理想，轉為難治性癲癇。Stephanie B[10]等對5例DEPDC5患者進行手術治療，最終3例無發作，1例改善明顯，因此認為對于DEPDC5陽性的難治性癲癇患者可以考慮采用手術治療。

本例患者所檢出的基因變異尚未見文獻報道，先證者父親、祖父基因檢測為同類型變異的雜合子，可以推斷此類型基因變異與FFEVF有極大的相關性，但尚需進一步探討。

參考文獻：

[1]Andermann F,Kobayashi E,Andermann E.Genetic Focal Epilepsies:State of the Art and Paths to the Future[J].Epilepsia,2005,46(10):61.

[2]Scheffer IE,Phillips HA,O′Brien CE,et al.Familial partial epilepsy with variable foci:a new partial epilepsy syndrome with suggestion of linkage to chromosome 2[J].Annals of Neurology,1998,44(6):890.

[3]李 佳,胡馨予.癲癇的遺傳學研究進展[J].中風與神經疾病,2014,31(3):276.

[4]任連坤,譯,癲癇發作和綜合征的診斷與治療[M].北京:中國協和醫科大學出版社,2008:322-327.

[5]王學峰,朱 曦,沈鼎烈.5 種新癲綜合征的臨床及流行病學特征[J].中華醫學雜志,2006,86(47):3319.

[6]Dibbens LM,De VB，Donatello S,et al.Mutations in DEPDC5 cause familial focal epilepsy with variable foci[J].Nature Genetics,2013,45(5):546.

[7]林 堃.mTOR信號通路與癲癇[J].國際神經病學神經外科學雜志,2012,39(2):168.

[8]楊 袆.mTORC1信號通路亮氨酸感受器-Sestrin2[J].生理科學進展,2016,47(3):222.

[9]Tsai MH，Chan CK，Chang YC,et al.DEPDC5 mutations in familial and sporadic focal epilepsy[J].Clinical Genetics,2017,92(4):397.

[10]Baulac S,Ishida S,Marsan E,et al.Familiar focal epilepsy with focal cortical dysplasis due to DEPDC5[J].Annals of Neurology,2015,77(4):675.