羥考酮及右美托咪定在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展

王 碩，李龍云，高 歌，王 玥，顧玉程，李 凱

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長春130021)

良好的術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛管理，不僅可以減輕急性傷害性刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，也可降低術(shù)后長期慢性疼痛、痛覺過敏(同等刺激痛覺更強)和(或)痛覺異常(非疼痛刺激引起痛覺)的發(fā)生。鹽酸羥考酮是一種新型選擇性阿片受體激動劑，起效迅速，對于內(nèi)臟痛效果更明顯，不良反應(yīng)少。右美托咪定作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動藥，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及抑制交感神經(jīng)活性的綜合作用，尤其對呼吸功能的抑制極輕。兩種新藥單獨應(yīng)用、聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可避免目前臨床鎮(zhèn)痛藥物的不足，本文就二者在臨床鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展，歸納綜述如下。

1 鹽酸羥考酮

1.1 藥理作用

鹽酸羥考酮(OXY)是蒂巴因植物制成的半合成阿片類藥物，同時激動兩種阿片受體，即κ受體和μ受體， 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及平滑肌。OXY可通過主動轉(zhuǎn)運方式通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦組織中未結(jié)合的羥考酮濃度更高、藥效作用更強，彌補其對μ-阿片受體親和力較低的缺陷[1]。因此，OXY起效更迅速(2-3 min)，達(dá)峰時間更短(5 min)，作用時間3.5 h，蓄積性小，非常適合用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。作為κ受體的雙重激動劑，OXY可更好地抑制由內(nèi)臟化學(xué)刺激引起的疼痛，同時與傳統(tǒng)μ受體阿片類藥物(嗎啡，芬太尼，舒芬太尼、瑞芬太尼等)相比，其引起惡心、嘔吐、呼吸抑制、胃腸道蠕動抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率減低 ，對免疫抑制作用更輕[2]。羥考酮的代謝物去甲羥考酮和羥嗎啡酮均無鎮(zhèn)痛活性，鎮(zhèn)痛作用不受代謝物影響，且腎功能受損者并發(fā)癥較少，更適用于老年患者。在國外，羥考酮已廣泛用于腫瘤患者術(shù)后鎮(zhèn)痛或癌痛治療[3]。鎮(zhèn)痛類藥物相對效價換算時，10 mg羥考酮與100 mg曲馬多、10 mg嗎啡、0.1 mg芬太尼、0.01 mg舒芬太尼、10 mg地佐辛、2 mg布托啡諾、100 mg哌替啶相互等效[4,5]。

1.2 臨床鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

與嗎啡對比，OXY對術(shù)后疼痛的治療效果更好，惡心嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制的風(fēng)險更低。腹腔鏡子宮切除患者在對乙酰氨基酚術(shù)后鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上(1 g/6 h)，24小時之內(nèi)隨機接受靜脈嗎啡或OXY控制鎮(zhèn)痛(PCA)，OXY組累計追加藥量明顯少于等量嗎啡組(13.3±10.4 mg VS 22.0±13.1 mg)，而且OXY組在術(shù)后30 min和1 h，無論是靜息還是活動期的視覺模擬疼痛評分(VAS)均顯著降低[6]。腰椎間盤切除術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛的研究顯示，術(shù)前應(yīng)用OXY(20 mg/12 h)與安慰劑相比，術(shù)后24 h內(nèi)(26±10 mgvs52±29 mg)和24-48 h間(13±8 mg vs 33±18 mg)嗎啡追加量明顯減少，術(shù)后48 h內(nèi)靜息、咳嗽以及VAS評分明顯減低，術(shù)后24 h內(nèi)惡心、嘔吐明顯低于安慰劑組[7]。在腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的研究中，OXY組(負(fù)荷量2 mg，持續(xù)0.5 mg/h)鎮(zhèn)痛后4 h(2.3±0.8) 、8 h(2.5±0.7) 和12 h(3.1±0.8)鎮(zhèn)靜Ramsay 評分顯著低于等量嗎啡組(3.8±0.5，3.9±0.7，4.0±0.5) 。OXY組嘔吐發(fā)生率為嗎啡組的一半，呼吸抑制發(fā)生率明顯降低(8.3% VS 18.3%)，但相同時間點VAS評分無明顯差異[8]。與芬太尼相比，OXY的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢也較為明顯。研究表明，在無痛人流手術(shù)中，注射丙泊酚前2 min給予羥考酮(0.1 mg/kg)，術(shù)后蘇醒即刻、蘇醒后30 min、蘇醒后120 min患者VAS評分(3.4±1.0、12.6±4.5、7.7±4.2)明顯優(yōu)于等效芬太尼組(1 μg/kg)(4.4±1.2、22.6±6.4、13.1±4.6)和單純丙泊酚組(2-3 mg/kg)(5.2±1.0、41.3±9.5、21.7±6.8)，而且對術(shù)后宮縮痛的鎮(zhèn)痛滿意度(86%)高于等效芬太尼組(70%)及單純丙泊酚組48%)，但三組之間PONV、定向障礙、皮膚瘙癢的不良反應(yīng)無明顯差異[9]。而一項腹腔鏡術(shù)后患者PCA的研究中，OXY組手術(shù)結(jié)束前靜注0.03 mg/kg，術(shù)后鎮(zhèn)痛泵為28 mg OXY稀釋至118 ml，芬太尼組采用2 μg/kg芬太尼靜注，0.8 mg稀釋至同容量進(jìn)行鎮(zhèn)痛，術(shù)后不同時間靜息及活動時內(nèi)臟痛的NRS評分均小于等劑量芬太尼組，說明其對內(nèi)臟的鎮(zhèn)痛效果較等量芬太尼更顯著[10]。Koch等的研究也顯示在深腹部疼痛的鎮(zhèn)痛方面羥考酮組的疼痛評分顯著低于芬太尼組，而在患者切口痛鎮(zhèn)痛強度方面羥考酮與芬太尼的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。

2 右美托咪定

2.1 藥理作用

右美托咪定(DEX)具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及抑制交感神經(jīng)活性的多重作用[12]。其鎮(zhèn)痛機制包括：作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，直接作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，劑量依賴性抑制C-纖維和Aα-纖維的痛覺傳導(dǎo)；作用于腦、腦干藍(lán)斑、脊髓的α2受體，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；作用于突觸前膜，延髓及脊髓去甲腎上腺素能通路，抑制去甲腎上腺素釋放，誘導(dǎo)超極化并抑制向大腦的疼痛信號[13]；增加脊髓中間神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放，增加一氧化氮的合成和釋放，參與鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)[14];抑制腺苷酸環(huán)化酶活性和其磷酸化，激活鉀通道、抑制電壓門控鈣離子通道，細(xì)胞膜超極化，降低神經(jīng)元放電[15]。其常規(guī)用藥方案為0.5-1.0 μg/kg靜脈泵注 10 min作為負(fù)荷劑量，繼之以0.3-0.7 μg/(kg*h)維持。其不良反應(yīng)主要是心動過緩、低血壓，但發(fā)生率不高，且易阿托品或血管活性藥物所糾正，極少引起惡性不良事件[16]。

2.2 臨床鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

右美托咪定在負(fù)荷劑量為0.5-1.0 μg/kg時,可達(dá)到特有的遺忘鎮(zhèn)痛狀態(tài)，即在一定疼痛刺激下呈無痛及睡眠狀態(tài)，但更高刺激及喚醒后可進(jìn)行下意識的交流及配合，撤去刺激后會再次進(jìn)入睡眠狀態(tài)。其作用位點—腦干藍(lán)斑核，也是正常睡眠的調(diào)節(jié)中樞，故其藥理作用最接近正常生理[17]。與常用鎮(zhèn)靜藥如丙泊酚、短效阿片劑、咪達(dá)唑侖相比，在同等鎮(zhèn)痛條件下，DEX遺忘鎮(zhèn)痛的有效率高、安全性高、對正常生理干擾小，呼吸抑制大大降低。該優(yōu)勢在老年、高危患者中更為明顯，而逐漸用于清醒氣管插管、術(shù)中喚醒、特殊手術(shù)治療中，取得了很好的臨床效果[18]。DEX作為術(shù)中用藥，不但能夠提升鎮(zhèn)痛效果，降低鎮(zhèn)靜藥物用量，還可避免因鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜不當(dāng)而誘發(fā)蘇醒期躁動。有研究顯示，腹腔鏡膽囊切除術(shù)中持續(xù)給予DEX0.5 μg/(kg*h)至術(shù)畢前10 min，患者術(shù)后身體舒適度(52.9±3.4 VS 50.3±3.9)、情緒狀態(tài)(40.7±3.3 VS 32.2±1.0)及術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量QoR-40評分(183.3±7.7)均優(yōu)于生理鹽水組，而沒有呼吸抑制及蘇醒延遲的發(fā)生。DEX以同樣的給藥方式，與生理鹽水組相比用于老年患者，其術(shù)中血壓及心率更穩(wěn)定，顯著降低丙泊酚及瑞芬太尼用量(506.1±109.3 VS 728.0±187.9 mg，1.7±0.5 VS 2.6±0.6 mg)，不影響血氧，還可改善術(shù)后6 h的MMSE認(rèn)知評分(26.5±6.5 VS 21.3±3.6)，降低術(shù)后1周內(nèi)POCD發(fā)生率(8.89% VS 21.11%)[19]。DEX鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的優(yōu)越性也體現(xiàn)在術(shù)后無法耐受機械通氣的患者中。該研究將DEX 0.4-0.6 μg/(kg*h)與咪達(dá)唑侖0.08-0.10 mg/(kg*h)進(jìn)行對比，結(jié)果兩者鎮(zhèn)靜效果、血氧及血流動力學(xué)無明顯差異，但DEX組芬太尼用量(220.6±89.5 μg)、獲得良好鎮(zhèn)靜效果所需時間(32.5±4.5 min)、藥物停止輸注后蘇醒時間(3.8±2.1 min)均明顯優(yōu)于咪達(dá)唑侖(389.6±100.5 μg、25.0±3.2 min、12.5±4.5 min)，而且譫妄的發(fā)生率更低(1.33% VS 9.33%)[20]。在老年非心臟手術(shù)患者中，DEX組相比鹽水組，譫妄發(fā)生率顯著下降(9% VS 23%)，縮短機械通氣時間，ICU停留時間，而低血壓、心動過緩發(fā)生率沒有差異[16]。Meta分析也肯定了DEX作為術(shù)后用藥治療膝關(guān)節(jié)鏡疼痛的效果。用DEX可顯著降低疼痛評分，提高鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，不增加低血壓 、惡心、嘔吐的發(fā)生率，顯著降低膝關(guān)節(jié)鏡下疼痛評分和術(shù)后雙氯芬酸鈉用量[21]。術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用DEX，體現(xiàn)了有效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，降低術(shù)中藥物用量，對呼吸無抑制，對循環(huán)影響小，降低蘇醒期及術(shù)后短期譫妄、降低術(shù)后長期認(rèn)知功能障礙、提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，緩解術(shù)后焦慮的優(yōu)勢，具有很高的有效性及安全性。該藥問世不久，已頗受臨床青睞。

3 OXY與DEX聯(lián)合用于鎮(zhèn)痛

安全有效的鎮(zhèn)靜藥物復(fù)合阿片類藥物用于鎮(zhèn)痛，既可保留后者確切鎮(zhèn)痛效果，又可通過減少后者的劑量，降低惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，而倍受用藥理念及臨床實踐的推崇。而DEX與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物相比，呼吸抑制更低，可喚醒性更高，還可改善患者焦慮、譫妄及認(rèn)知障礙。與常用的單純阿片μ受體激動劑相比，OXY作為新型藥物，在保留淺表鎮(zhèn)痛效果的基礎(chǔ)上，通過興奮κ阿片受體，提高內(nèi)臟痛的治療效果，呼吸抑制更輕微，惡心嘔吐更少。將OXY與DEX的聯(lián)合應(yīng)用也越來越廣泛。

有研究分析了二者聯(lián)合用于頸叢阻滯甲狀腺手術(shù)的效果，一組在頸叢阻滯前10 min靜注OXY5 mg，之后靜脈注射負(fù)荷量的DEX0.5 μg/kg，繼以0.2 μg/(kg*h)持續(xù)泵注至縫皮；與單純DEX相比，復(fù)合OXY后平均動脈壓及心率更穩(wěn)定，麻醉滿意程度也更高[22]。二者聯(lián)合用于肝癌射頻消融術(shù)鎮(zhèn)痛的研究顯示，實驗組術(shù)前靜注鹽酸OXY5 mg，對照組靜脈注射相同劑量的生理鹽水后，兩組均持續(xù)泵注右美托咪定0.5 μg/(kg*h)至手術(shù)結(jié)束。與單純OXY組相比，DEX復(fù)合OXY組評估不同時期，血流動力學(xué)及SPO2更平穩(wěn)，Ramsay鎮(zhèn)靜評分及術(shù)后疼痛評分更好[23]。關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用的最佳配伍劑量，一項研究納入了90例行遺忘鎮(zhèn)痛氣管插管的患者，分別使用OXY劑量0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg，并且每組皆復(fù)合1.0 μg/kg的DEX。結(jié)果顯示，0.15 mg/kg OXY復(fù)合1.0 μg/kg DEX的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果更好，躁動、嗆咳、高血壓、心動過速，呼吸抑制發(fā)生率最低[24]。

二者聯(lián)合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢也已被證實。在一項胸腔鏡術(shù)后的前瞻性隨機雙盲對照研究中，兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵均為OXY50 mg(稀釋至100 ml)，而實驗組鎮(zhèn)痛泵中同時加入0.05 g/kg/ h的DEX，實驗組術(shù)前10 min靜脈緩慢注射0.5 μg/ kg DEX 20 ML，對照組將DEX更換為生理鹽水，實驗組OXY用量明顯降低，患者滿意度提高，惡心和嘔吐更少[25]。在子宮全切患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中，實驗組100 ml泵中加入鹽酸OXY20 mg及DEX40 μg，對照組單純使用鹽酸OXY20 mg，實驗組Ramsay鎮(zhèn)靜評分更高，疼痛VAS評分更低，追加鎮(zhèn)痛量更低，兩組均未見明顯呼吸抑制，證明二者聯(lián)合應(yīng)用，鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果更好，而未見明顯不良反應(yīng)[26]。

4 結(jié)論

綜上所述，與傳統(tǒng)阿片μ受體相比，OXY作為新型阿片κ受體和μ受體的雙重激動劑，具有起效快、安全性高、不良反應(yīng)少，對內(nèi)臟痛鎮(zhèn)痛作用更強的優(yōu)點；而DEX在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抑制交感神經(jīng)方面均衡地發(fā)揮了綜合作用，可單獨應(yīng)用發(fā)揮遺忘鎮(zhèn)痛作用，也可用于術(shù)中，節(jié)儉其他鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物劑量，降低急性譫妄，不增加蘇醒時間和拔管時間。將DEX用于術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛，可提高鎮(zhèn)痛效果，獲得適度鎮(zhèn)靜，減輕術(shù)后焦慮、恐懼、認(rèn)知功能障礙、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。將DEX與OXY聯(lián)合鎮(zhèn)痛，比單獨應(yīng)用效果更好。但仍需針對不同手術(shù)，不同人群繼續(xù)探索二者的最佳配伍劑量，以避免過度鎮(zhèn)靜、心血管惡性事件或鎮(zhèn)痛不足的發(fā)生。

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