保留神經血管束前列腺癌根治術的發展與展望

徐向來， 郭劍明

復旦大學附屬中山醫院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌是困擾老年男性的主要健康問題之一[1-2]。相比其他腫瘤，前列腺癌具有預后佳、生存時間長的特點，再加上前列腺癌根治術不僅需要控制腫瘤發展，也是一個功能重建手術，隨之帶來較高的術后生活質量要求[1-3]。據此而提出的前列腺癌手術“三連勝”包括了腫瘤控制、尿控、性功能康復正體現了現代外科“以人為本”的理念。機器人外科手術系統自從問世以來，由于具有微創、3D視野、放大倍數高、機械臂操作穩定靈活、學習曲線較短等優勢，越來越多地被應用于輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術[2-6]。機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術在保留神經血管束方面的優勢得天獨厚，具有更好的術后尿控及性功能康復[4-8]。本文就前列腺癌根治術的發展現況進行回顧，并就發展前景作一展望。

1 根治性前列腺切除術的起源與發展

隨著早期篩查和早期診斷的成熟和推進，前列腺癌的發病情況正在發生巨大變化。前列腺癌患者的中位確診年齡從64.3歲逐漸降至62.7歲，而局限性前列腺癌患者比例也從36.4%升至51.4%[1]。20世紀40年代愛爾蘭醫生Millin首創恥骨后根治性前列腺癌切除術(RRP)，并作為經典術式延續至今[2]。但由于術中常出現危及生命的出血、術后性功能障礙發生率高達100%及多數患者出現嚴重尿失禁等缺陷嚴重限制了該術式的應用[2]。1979年，Walsh通過尸檢，對前列腺及其周圍的組織進行了深入研究，闡明了前列腺與神經血管束的解剖關系，并提出了經恥骨后至前列腺的解剖入路，從而獲得良好的術野暴露[3]。正常血管神經束的保留和膀胱頸部的重建使得術后尿控和性功能恢復得到極大改善，是根治性前列腺切除術(RP)的里程碑。RP至今仍是前列腺癌根治術的經典手術，雖然目前臨床開展有逐漸減少的趨勢，但歐洲泌尿外科學會指南仍將其列為前列腺癌手術的重要術式之一。

隨著微創概念的提出和腹腔鏡器械的改進，RP進入了一個新的領域——腹腔鏡下根治性前列腺切除術(LRP)。1997年，Schuessler等[4]首次報道了LRP，將前列腺癌的手術治療領入了微創時代。然而，LRP開展初期，手術操作難度較高，存在二維手術視野、眼手操作不協調、操作空間減少及觸覺反饋減弱等腔鏡操作難點，使得平均手術時間過長，且在腫瘤控制、尿控和性功能保護等方面，未體現出優勢。隨后經過數年的不斷嘗試與改良，LRP逐漸被患者及外科醫生接受，并得到大規模推廣。

近年來，da Vinci機器人系統的問世，使得微創根治性前列腺切除術成為可能。與傳統腹腔鏡手術相比，達芬奇機器人擁有3D視野、7個自由度的運動模式、10倍的放大倍數及穩定的機器人手臂等明顯優勢，極大地提高了外科醫生的操作能力及術中準確識別解剖結構和層次的能力，降低了手術難度并加快了學習速度。2000年，Abbou和Binder等首次報道了機器人輔助下前列腺癌根治術(RARP)，揭開了前列腺癌治療的新篇章[5-6]。2003至2007年，美國微創前列腺癌根治術(包括腹腔鏡和機器人手術)的開展比例從4.9%上升至44.5%，而開放前列腺癌根治術的開展率從89.4%降至52.9%[7]。機器人手術已成為歐美國家前列腺癌手術治療的主要方法[8-9]。

2 前列腺癌手術的“三連勝”與微創手術的發展

前列腺癌根治術后遠期隨訪研究顯示，術后15年仍有高達75%的患者未出現術后腫瘤復發，腫瘤特異性生存率近95%[10]。相對較好的預后和較長的生存時間賦予了前列腺癌有別于其他腫瘤的獨特治療目標。因此，前列腺根治性切除術的三大目標(控制腫瘤、尿控、恢復性功能)應運而生，這也被稱為前列腺癌手術的“三連勝”[11]。因此，前列腺癌手術后的隨訪指標，也應包括這三大目標。

2.1 尿失禁與性功能障礙的隨訪標準 尿失禁會嚴重影響患者術后生活質量，也成為外科醫生最關注的術后并發癥之一。尿失禁發生率與很多因素相關，如外科醫生的經驗、患者年齡(>70歲的患者發生率顯著增加)及神經保留[11]。尿控始終沒有統一的術后評估標準。多數研究使用尿墊來評估術后尿控狀況。目前使用較廣泛的主要有3種主觀標準：(1)不需使用尿墊或僅需要偶爾使用；(2)每日使用0～1塊尿墊，但僅有偶爾尿滴瀝；(3)每日使用0～1塊尿墊。但主觀的尿控標準存在多處不足：患者對尿失禁及潮濕尿墊的忍受程度不同、患者對尿墊的預防性使用、外科醫生對患者減少尿墊使用的鼓勵，都會導致術后尿控隨訪數據的偏倚[14]。因此，也有部分研究針對這種情況采用了相對客觀的評估標準，如尿墊質量來反映術后尿控水平。尿墊試驗通過稱重，對比測試前后尿墊質量的變化來定量評估尿失禁的程度。目前已有從20 min至24 h的多種試驗方案[15]。其中，1 h尿墊(1-hr pad test)測試經過完善，已經擁有了相對標準化的操作流程，因此也被國際尿控學會推薦作為尿失禁的檢查方案。1 h尿墊試驗的流程是在1 h內，受試者不能排尿。具體步驟如下：試驗前預先在會陰放置經稱重的干燥尿墊。初期15 min受試者喝500 mL無糖無鹽飲用品。之后30 min患者行走，伴有上下臺階。之后的15 min患者坐立10次，用力咳嗽10次，跑步1 min，拾起地面5個小物體再洗手1 min。在試驗60 min結束時，將尿墊稱重，要求患者排尿并測量尿量。此試驗對無尿失禁的客觀定義是:尿墊試驗中的質量增加小于1 g，肉眼觀察尿墊上沒有尿色，用手觸摸無明顯潮濕感[15]。

相對于尿控，性功能是一個更加主觀、難以通過具體檢查量化定性、定量的指標，但卻與RP患者術后生活質量息息相關。甚至會導致患者拒絕接受RP治療。Walsh等[16]通過是否需要5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑完成性行為來定義勃起功能障礙。也有眾多研究者采用國際勃起功能評分(international index of erectile function，IIEF-5)來評估性功能，并劃分了>16分、>21分或>22分的分級標準；也可在IIEF-5的基礎上，增加如“勃起硬度是否能夠完成性行為”“是否對勃起程度滿意”等指標來細分勃起功能障礙程度[17-19]。

2.2 微創手術的發展與前列腺癌手術的“三連勝” 隨著腹腔鏡與機器人在外科領域的使用，越來越多的腫瘤手術獲得了精細解剖性切除的機會，特別是對于根治性前列腺切除術這類在小空間中操作并需要功能重建的術式。大樣本的meta分析結果提示，與開放手術相比，LRP術中出血量由745.3 mL降至377.5 mL，術中輸血率由16.5%降至4.7%，術后住院天數縮短至6.3 d，LRP術中并發癥發生率為1.6%，圍手術期并發癥發生率為11.1%[20]。其他學者也相繼發表了關于LRP的大樣本臨床研究，認為在技術成熟后，LRP手術可以獲得與開放手術相似的治療效果[21-23]。

相對于LRP，機器人輔助腹腔鏡視野更加靈活，操作能夠更加精細，為精準地解剖性切除前列腺創造了條件。雖然2008年前的RARP研究未能顯示其相對RRP、LRP的優勢[24]。但隨著技術的成熟，近年來的多項研究均提示RARP能夠獲得與LRP相似的腫瘤學預后，同時大幅降低術中出血量(377.5 mLvs188.0 mL)，術中輸血率(4.7%vs1.8%)，術后住院天數平均4.0 d[20,22]。RARP在改善圍手術期并發癥發生率的同時，將遠期尿失禁比例降至約9%，優于開放手術(OR=1.53)與LRP(OR=2.39)[23]。術后1年的性功能恢復率也高于開放手術(OR=2.84，P=0.002)與LRP(OR=1.89，P=0.21)[23]。盡管在與LRP的對比中，RARP的優勢差異并無統計學意義，但這可能與相對多樣化的性功能恢復定義有關。相信未來隨著機器人手術技術的成熟、經驗的積累及研究樣本量的增加，越來越多的研究會進一步證實其在根治性前列腺切除術中的優勢。

3 保留神經血管束(neurovascular bundle, NVB)的根治性前列腺切除術

3.1 保留神經血管束的適應證 根治性前列腺切除術的首要目的是控制腫瘤。但控制腫瘤并不是外科醫生唯一追求的目標，對于前列腺癌這種生存期較長的疾病，術后生活質量也應該引起外科醫生的關注。保留神經的RP在大多數局限性前列腺癌患者中是安全可行的，很少需要同時切除雙側神經血管束，但目前也缺少較好的量化指標來制定保留神經血管束的手術適應證[26-27]。明確的禁忌證是高危病理，如大于cT2c、cT3期及Gleason評分>7分的患者。術前也可結合患者的勃起功能狀況與性生活需求來考慮。但因為神經血管束對排尿控制發揮著體神經和自主神經的雙重作用，雙側神經血管束的切除將帶來更高的尿失禁發生率，所以即使是伴有勃起功能障礙的前列腺癌患者，神經血管束的切除也需要謹慎權衡。也有研究報道，通過制定一定的評分標準，可以幫助外科醫生進行術前初步評估，判斷能否保留神經血管束[28-29]。但是因為這些研究是單中心研究，病例數少、評分結果與術中結果差異較大等，結果未能得到廣泛的推廣。

而對于術前符合保留神經RP適應證的患者，也需要在術中才能做出最終決定。打開盆內筋膜后，如果在盆側筋膜內觸及硬結，則需廣泛切除該側神經血管束；雖然未觸及硬結，但游離時發現神經血管束固定在前列腺上，也需切除該側神經血管束。此外，切除單側神經血管束的術前評估并不完善，各項研究采用的入組標準均不同，多數研究需要結合穿刺病理進行初步判斷：穿刺病理為Gleason 4+3及以上或穿刺陽性針數高于16%～30%，可考慮切除該側神經血管束[30-31]。

3.2 保留神經血管束與術后尿控、性功能恢復 保留神經血管束的根治性前列腺切除術能夠明顯降低術后尿失禁的發生率。Reeves等[32]通過對27項共13 749例患者數據的meta分析發現：保留神經血管束的RP患者術后≤6周、3～4個月、6個月、12個月恢復尿控的比例分別為42.2%、64.8%、88.9%、83.9%，顯著高于未保留神經的RP術在相同時間點的尿控(26.8%、47.6%、69.8%、75.2%)。結果提示接受保留神經血管束的RP(不論單側或雙側)患者術后早期的尿失禁發生率均低于未保留神經的對照組(≤6周、3～4個月、6個月的RR分別為1.40、1.23、1.26)。但遠期(≥12個月)尿控隨訪顯示組間差異無統計學意義。相似的結論也出現在保留雙側神經血管束的患者與對照組之間。而通過對比保留雙側神經血管束和保留單側的患者，只有≤6周時，尿失禁隨訪數據差異有統計學意義(RR=1.21)。這意味著保留雙側神經血管束將更快速地恢復術后患者尿控，降低尿失禁發生率；而目前暫無明確的證據證明最大程度保留神經血管束能夠明顯減少術后遠期尿失禁的發生。

相對于RP術后的尿失禁，性功能恢復的隨訪因為存在較大的主觀因素及較低的依從性而更加困難，失訪率也明顯增加。各項研究間差異存在統計學意義。神經血管束對勃起功能的重要性很容易讓人理所當然地聯想到雙側的保留將大大優于單側。Nakiri等[33]的報道則顯示，保留雙側神經相較單側能夠顯著改善患者術后短期、長期的性功能康復。相反，Finley等[31]對共96例患者進行術后隨訪，結果發現保留單側或雙側神經血管束遠期性功能恢復并無明顯差別，豐富的交通支及代償功能可能與此有關。但該研究中保留單側神經血管束患者較少，總體樣本量也較小。Nilsson等[34]的研究顯示，接受保留雙側神經RP的患者術后3個月、6個月、12個月進行隨訪，分別有52.8%、57.7%、86.7%的患者性功能恢復正常。保留單側神經RP的患者分別有32%、44%、86.7%的患者術后恢復勃起功能。該研究提示，盡可能保留雙側神經血管束可能僅對近期性功能康復有益，卻增加了手術陽性切緣的發生率[34]。2017年，Nguyen等[35]研究發現：RP術后3個月保留雙側神經血管束的患者勃起功能障礙(ED)的發生率為56.1%，保留單側的患者ED發生率為75.3%，低于未行神經保留的患者(94.0%)。長期隨訪結果顯示，RP術后12個月保留雙側神經血管束的患者ED發生率為30.6%，保留單側的患者ED發生率為50.5%，低于未行神經保留的患者(72.1%)[35]。這意味著患者接受保留神經血管束的RP后，無論是短期或長期發生勃起功能障礙的比例均較低。而保留雙側神經相對僅保留單側，也能明顯改善患者RP術后的性功能恢復。

4 神經血管束的手術平面與評分系統

一直以來，泌尿外科醫師都試圖在前列腺周圍尋找一個血管神經較少的筋膜間隙，以期在此間隙分離切除前列腺，最大程度地切除腫瘤、避免切緣陽性，同時減少圍手術期及遠期并發癥。目前根治性前列腺切除可分為筋膜外、筋膜間和筋膜內3種。在手術過程中根據不同的患者可以選擇不同的解剖平面。筋膜外術式就是在肛提肌筋膜側面和前列腺筋膜/狄氏筋膜后方進行解剖分離。采用該術式，神經血管束將被完全切除，最大程度切除前列腺周圍組織和最大程度保證切緣陰性，但是它將引起勃起功能障礙，適用于無性生活需求的患者。筋膜內術式就是在前列腺包膜平面，在前列腺前/后外側和前列腺筋膜/狄氏筋膜前側的前列腺筋膜內切除。筋膜內切除方法可以完整保留神經血管束，對尿道括約肌的損傷較小，降低了術后勃起障礙及尿失禁的發生率，但同時手術難度明顯加大，需關注因解剖過深而致切緣陽性的風險。筋膜間術式是在前列腺筋膜內解剖分離，在其后外側保留部分神經血管束。由于個體解剖變異，神經血管束可能會部分切除，有一定的勃起功能障礙發生率。但與前列腺筋膜內切除相比，該術式有更加安全的手術切緣。由于保留更多的神經纖維和前列腺周圍組織，筋膜內切除在術后早期勃起功能康復及尿控功能的恢復上要優于筋膜間切除，而切緣陽性率在pT2期患者中無顯著差異[36]。

近年的研究將神經血管束的解剖分離提升到一個新的高度，繼續細分筋膜間近段和遠段解剖平面，并提出新的分級系統來定義前列腺腫瘤安全切緣。Tewari等[37]提出了4級評分，采用前列腺外側靜脈作為新解剖平面的標志物，同時也作為一種測量尺度，從1級代表最大神經保留到4級代表沒有神經保留。1級：在前列腺外周靜脈和前列腺包膜間的解剖平面；2級：僅在靜脈層面；3級：在前列腺和靜脈間保留更多組織；4級：筋膜外解剖切除[37]。采用Tewari提出的分級系統，Srivastava等[38]研究發現，早期恢復尿控和神經保留分級系統是相關的，1級神經保留72%患者可以早期恢復尿控，2～4級神經保留則分別為55%、46%、44%。此分級關于勃起功能的恢復有待進一步研究。

Patel等[39]提出了不同的5級評分系統，與Tewari的研究相反，5級代表最佳神經保留，1級代表神經完全切除。該系統采用前列腺外周動脈作為標記物，走行于前列腺外周邊緣。這些動脈在73%的前列腺腺體解剖中得到證實[40]。最大神經保留評分為5級，在標記動脈和前列腺包膜間鈍性分離。4級：需要在動脈和前列腺假包膜間越過神經血管束進行銳性分離。術中通過一層覆蓋前列腺并在動脈旁消失的脂肪組織確認。3級：解剖平面建立在標記動脈外側，因此在前列腺側血管蒂水平離斷動脈。術中通過一層覆蓋前列腺，并在標記動脈下方的脂肪組織確認。2級：解剖平面建立在動脈外側數毫米位置，緊挨著前列腺邊緣，術中通過一層較厚的覆蓋前列腺并包裹動脈的脂肪組織確認。1級：筋膜外切除。Schatloff等采用這種分級系統報道了在前列腺中神經組織保留的數量[41]。結果證實，隨著分級度增加，前列腺周圍神經組織逐漸減少。這種分級系統是否符合術后尿控、性功能的恢復尚無完善數據，仍有待進一步的研究證實。

神經血管束的解剖具有個體性差異，解剖平面的不同觀點和分級系統目的是為了在前列腺手術中在保證安全切緣的情況下，盡可能保留神經。目前還沒有統一的分級系統可以使用，相關研究也正在持續推進。可以預見的是，在未來更加精細的解剖分級需要基于高分辨的機器人手術系統，這也為機器人輔助根治性前列腺根治術的發展提供了廣闊的空間。