鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療2型糖尿病研究進展

黎濤

（廣西賀州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 廣西 賀州 542899）

糖尿病(DM)作為一類主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂的疾病種類，其主要受到遺傳以及環(huán)境等多重因素的共同影響[1]。伴隨著社會的發(fā)展與進步，人們的生活方式發(fā)生了較大程度的改變，而糖尿病的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，其中以發(fā)展中國家為甚[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)已超過3億[1,3]。我國糖尿病發(fā)病率較高，患者總數(shù)已經(jīng)超過世界糖尿病患者35%[3]。因此采用有效的方式對糖尿病進行預防以及診治具有重要的臨床價值。目前臨床常用的口服藥物雖然具有一定的效用，然而患者長期服用后，容易出現(xiàn)低血糖以及體重增加等情況，患者對于長期治療的依從性也欠佳，同時胰島β細胞功能會隨著服藥時間的增加出現(xiàn)進行性降低，從而導致降糖效果受到不良影響[4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類新型的非胰島素依賴型口服降糖藥物，同時其主要作用機制也是與胰島β細胞呈現(xiàn)獨立關系[4]。本研究主要對鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對2型糖尿病的治療研究進展進行綜合性闡述。

1.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的主要作用以及與糖尿病存在的聯(lián)系

在機體葡萄糖水平平衡的維持過程中，腎臟發(fā)揮著舉足輕重的作用。健康的成年人其每日經(jīng)由腎臟腎小球組織濾過的葡萄糖總量約為150g，上述葡萄糖在近曲小管處進行重吸收的量接近100%，而后進入人體的血液循環(huán)[5]。在葡萄糖經(jīng)細胞膜轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)的過程中，通常需要葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUTs))以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)等類型的轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助。其中，SGLTs主要通過主動轉(zhuǎn)運的途徑促使葡萄糖向上皮細胞轉(zhuǎn)運，而GLUTs)則通過介導自主擴散的方式促使葡萄糖進一步向血液的轉(zhuǎn)運[6]。相關文獻報道指出，參與葡萄糖轉(zhuǎn)運的SGLTs轉(zhuǎn)運蛋白類型主要有SGLT1-SGLT6等六種。其中，SGLT1在D-半乳糖以及D-葡萄糖的轉(zhuǎn)運中具有重要作用，其主要在小腸內(nèi)改善和促進葡萄糖的重吸收程度，同時對于腎臟近曲小管處少量葡萄糖的吸收亦具有重要價值。SGLT2主要在腎臟近曲小管處促進大部分的葡萄糖重吸收[5,6]。由此可知兩者對于小腸內(nèi)葡萄糖正常的轉(zhuǎn)運具有一定的調(diào)節(jié)能力。

當機體血糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)閾值為180mg/dL，當超過此值后，系統(tǒng)達到飽和，接著則可能出現(xiàn)糖尿等情況[7]。在健康機體系統(tǒng)中，此閾值基本保持穩(wěn)定，而對于2型糖尿病(T2DM)患者，則可能由于腎小管重吸收能力的異常變化，或者SGLT1與SGLT2水平的異常增加，導致閾值出現(xiàn)一定程度的增加[8]。相關研究報道指出，通過對部分T2DM患者的尿液進行抽檢發(fā)現(xiàn)，其腎小管細胞內(nèi)GLUT2以及SGLT2的含量均高于健康對照組。而對于FRG(家族性糖尿綜合征)，該病屬于基因突變導致的遺傳性疾病，其主要為SGLT2基因異常突變，從而導致患者出現(xiàn)糖尿情況[7,8]。有調(diào)查研究表明，F(xiàn)RG患者雖然存在較為明顯的糖尿情況，但其出現(xiàn)低血糖的概率較低，也不存在其他類型的低血容量情況[9]。由此可知，在對于T2DM的臨床診治過程中，將SGLT2抑制劑作為靶點，具有一定的研究價值。而將SGLT1抑制劑作為靶點的方式，則有待商榷。SGLT1抑制劑在得到應用之后，其可能造成胃腸道中糖類物質(zhì)正常穿過腸壁受到一定程度的影響，從而導致患者出現(xiàn)葡萄糖-半乳糖消化不良的不良情況，甚至發(fā)生滲透性腹瀉等后果相對嚴重的反應[7]。

2.SGLT2抑制劑對于DM治療的價值

在SGLT抑制劑類目中，根皮甙為最早發(fā)現(xiàn)的品種，在對大鼠進行測試實驗的過程中發(fā)現(xiàn)，其在降血糖以及降低胰島細胞損傷方面具有較為明顯的作用，同時還對胰島β細胞的正常功能具有良好的保護以及改善效用[8]。然而根皮甙對于SGLT1以及SGLT2均具備阻斷的作用，因此其不能在人類中予以應用，但其對于高效抑制劑的發(fā)掘具有一定的參考價值。隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，SGLT2抑制劑的科研成果也日益顯現(xiàn)并得以應用，目前國內(nèi)外已獲得歐美不同機構(gòu)獲批的SGLT2抑制劑品種有達格列凈與卡格列凈以及恩格列凈等[1,9]。

2.1 降糖功能

在常見SGLT2抑制劑品種中，達格列凈具有高選擇性。臨床試驗研究表明，不管是單獨應用達格列凈亦或是聯(lián)用其他藥物或激素對T2DM患者進行治療，患者的FPG(空腹血糖)水平得到較高程度的降低，同時在長期持續(xù)性的治療過程中，降糖效果相對穩(wěn)定[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM雙盲試驗中，患者應用達格列凈以及緩釋二甲雙胍進行治療后均獲得較好的效果，其中在HbA1c(糖化血紅蛋白)水平降低方面的效用基本持平，但達格列凈在對于FPG水平調(diào)控方面的效果優(yōu)于緩釋二甲雙胍[5]。卡格列凈方面，臨床Ⅲ期測試發(fā)現(xiàn)，該藥物單獨應用或者與其他藥物聯(lián)合施用，對于FPG的降低效果均較好。在單獨應用卡格列凈對T2DM患者進行治療的研究中，患者餐后血糖參數(shù)得到較好的改善，此種情況的出現(xiàn)可能與該藥物可對SGLT1受體產(chǎn)生短期內(nèi)的抑制作用，從而使得機體對于葡萄糖的吸收發(fā)生一定程度的延遲，同時在對SGLT2產(chǎn)生抑制作用后，改善和提高尿糖情況[2,8]。部分研究報道指出，在對T2DM患者使用二甲雙胍進行治療卻未能較好控制血糖后，分別予以卡格列凈和安慰劑以及西格列汀進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應用卡格列凈治療的患者其HbA1c水平降低情況優(yōu)于其他患者，且在長期的治療過程中效果較為穩(wěn)定。同時，若T2DM患者采用兩種藥物聯(lián)合治療后仍存在血糖狀況不佳時，合理施用卡格列凈予以及時治療，仍然可以使患者獲得較好的療效[3,6]。恩格列凈是一類目前在臨床實踐中應用相對較少的抑制劑種類，現(xiàn)有相關報道結(jié)果表明此藥物在單獨施用后，患者血糖水平以及HbA1c水平的控制情況較使用安慰劑的患者更佳[5,10]。綜上所述，在對T2DM患者進行臨床診治的過程中，SGLT2抑制劑不同種類的藥物在單獨施用以及與其他藥物聯(lián)合施用的方案中，均存在較好的治療效果。

2.2 調(diào)節(jié)體質(zhì)量

SGLT2抑制劑對于患者體質(zhì)量具有一定的調(diào)節(jié)作用。相關研究報道指出，在應用達格列凈聯(lián)合二甲雙胍以及達格列凈聯(lián)合胰島素對T2DM患者進行長達2年的治療后，患者的體質(zhì)量得到了明顯的降低[4,9]。由此可知，SGLT2抑制劑發(fā)揮的滲透性利尿功效，可能使得患者機體熱量和體脂等出現(xiàn)一定程度的有益性損耗，從而達到調(diào)節(jié)體質(zhì)量的作用。通過利用雙能量X線吸收儀對使用二甲雙胍與安慰劑聯(lián)合治療方案以及口服達格列凈治療方案患者分別進行測試后發(fā)現(xiàn)，兩者的體脂均有一定程度的改變，其中利用達格列凈進行治療的患者體脂降低明顯。而進一步對磁共振成像結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟以及皮下脂肪均得到降低，其中以內(nèi)臟脂肪為甚[2,7]。由此可知，SGLT2抑制劑對于腹型肥胖的T2DM患者的治療帶來了福音。

2.3 控制血壓

有薈萃分析試驗結(jié)果指出，在對T2DM患者進行治療的過程中，SGLT2抑制劑對于收縮壓以及舒張壓存在一定程度的降低作用[6,8]。上述結(jié)果與國外部分研究學者報道的結(jié)果一致[2,7]。由此可知，SGLT2 抑制劑可能對于血壓具有一定的控制能力，其能力的發(fā)揮與患者體質(zhì)量降低以及滲透利尿效用等情況可能存在一定的關系，但不能忽視的是其控制血壓的機制目前仍待進一步研究與探討。

3.SGLT2抑制劑可能存在的不良反應

3.1 低血糖

任何具有降糖功效的藥物使用之后，均存在導致患者出現(xiàn)低血糖的情況[1]。雖然目前在單獨應用SGLT2抑制劑種類的藥物對患者進行治療的過程中，出現(xiàn)低血糖情況相對少見，且低血糖發(fā)生率顯著低于接受其他口服降糖類藥物。但是仍然不能忽視的是，在SGLT2抑制劑類的藥物與其他降糖類藥物聯(lián)合對T2DM治療的方案中，有一定比例的患者存在降糖情況升高，從而出現(xiàn)低血糖癥狀[5,9]。由此可知，在利用SGLT2抑制劑與其他藥物聯(lián)合施治的過程中，需要注意結(jié)合患者病情特點調(diào)節(jié)激素的應用劑量，降低和避免低血糖情況的發(fā)生。

3.2 腎功能不全

管-球反饋機制對于機體血糖含量的調(diào)節(jié)具有重要的意義。T2DM疾病患者由于存在SGLT2轉(zhuǎn)運蛋白異常增加的情況，從而使得機體對于葡萄糖以及鈉離子的重吸收程度提高，因此導致部分區(qū)域NaCl含量減少，單個腎單位的腎小球濾過率出現(xiàn)異常增加，伴隨出球與入球小動脈的舒張與收縮，腎小球出現(xiàn)了高灌注的情況，從而導致濾過率進一步提高，最終導致糖尿病腎病的發(fā)生[1,9]。SGLT2抑制劑有助于降低腎臟炎癥標志物表達水平以及腎小球肥大等不良情況的發(fā)生率。當患者存在腎損傷時，其機體內(nèi)腎小球濾過率則會出現(xiàn)一定程度的降低，因此SGLT2抑制劑功效也會有所下降[2,10]。相關研究報道指出，與利用安慰劑進行治療的T2DM患者相比，當患者的腎小球濾過率范圍為30～50mL/min時，使用卡格列凈可較好的降低HbA1c水平；當腎小球濾過率范圍范圍為30～50mL/min時，利用恩格列凈對于HbA1c水平有較好的改善效果。同時在長期的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率在治療初期即會出現(xiàn)下降的情況，但是會隨著時間的延長逐漸恢復至基線，利用達格列凈治療的患者其尿白蛋白/肌酐存在下降的趨勢[7,9]。上述研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑可能通過調(diào)節(jié)管-球反饋機制從而達到保護腎臟的作用。但是若患者存在腎功能不全的情況時，對于SGLT2抑制劑的使用需要嚴格遵守相關規(guī)定。在達格列凈方面，F(xiàn)DA對于其應用的相關規(guī)定為，患者腎小球濾過率需超過60mL/min，若低于45mL/min則禁止使用，若為兩者之間則應用劑量需調(diào)整為100mg[2]。EMA對其應用的相關規(guī)定是腎小球濾過率低于60mL/min的患者禁止使用，若用藥后濾過率范圍改變?yōu)?5mL/min～60mL/min，則需要調(diào)整藥物劑量為100mg[4]。而在恩格列凈的應用方面，EMA規(guī)定若患者腎小球濾過率低于60mL/min禁止應用此藥，若用藥后濾過為45mL/min～60mL/min，則需要調(diào)整藥物劑量為100mg，若低于45mL/min則停止使用[9]。

3.3 惡性腫瘤

關于SGLT2抑制劑與惡性腫瘤之間的相互關系，目前仍然未能闡明。然而有研究報道指出，在應用達格列凈以及安慰劑對DM患者進行對比性治療的研究過程中，有少數(shù)患者在治療2年內(nèi)被診斷出患有膀胱癌，其中應用達格列凈治療的患者檢出例數(shù)高于使用安慰劑治療的患者。通過進一步對實驗研究對象基本資料與臨床癥狀進行對比分析發(fā)現(xiàn)，應用達格列凈治療后檢出膀胱癌的患者中，有部分患者參與研究前存在血尿的情況，表明其可能在參與研究前既已患病。同時上述患者中有部分女性檢出乳腺癌，通過對乳腺癌發(fā)病率的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，健康人群中女性患者發(fā)生乳腺癌的概率相對較低，但T2DM疾病患者的發(fā)病率顯著增加。而乳腺癌檢出是在后續(xù)為期1年的進一步隨機分析研究中發(fā)現(xiàn)，因而達格列凈誘發(fā)腫瘤不能確定[5,7]。結(jié)合上述相關研究報道，F(xiàn)DA方才批準達格列凈的臨床應用。通過上述安全分析研究報道表明，SGLT2抑制劑誘發(fā)惡性腫瘤與常規(guī)藥物間的差異并不顯著。但藥物上市并在臨床得以應用后，其是否可能與惡性腫瘤存在關系仍需長期監(jiān)測。

3.4 感染

DM患者由于存在免疫功能發(fā)生紊亂以及糖尿的情況，因此極易出現(xiàn)泌尿以及生殖系統(tǒng)感染[4]。SGLT2抑制劑在機體發(fā)揮效用后，通過調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運狀況，進而通過促進尿糖的方式改善血糖情況。然而當此作用機制在腎臟系統(tǒng)發(fā)揮效用的過程中，也極大程度的提高了患者出現(xiàn)泌尿以及生殖系統(tǒng)感染的危險[7,8]。有研究報道指出，T2DM患者在利用達格列凈進行治療后，其治療初始階段在女性患者中發(fā)生泌尿以及生殖系統(tǒng)感染的概率相對較高，程度一般為輕或中度。但在上述情況發(fā)生后，利用抗感染治療方案予以及時處理后，改善效果較好，因此T2DM患者對于治療的依從性與配合度相對較好[2,10]。

綜上所述，在應用SGLT2抑制劑對T2DM進行治療后，患者的血糖與體質(zhì)量以及血壓均可得到一定程度的改善，而藥物應用后也可能存在造成低血糖和誘發(fā)泌尿生殖道感染的情況。同時在臨床的實踐以及應用的過程中，腎功能不全糖尿病患者應用SGLT2抑制劑是否安全以及SGLT2抑制劑是否與腫瘤發(fā)生存在關系等方面，也需要進一步的深入探究。