可溶性ST2與心力衰竭的研究進展

馬龍 何勝虎（通訊作者）

（揚州大學臨床醫學院，江蘇省蘇北人民醫院 江蘇 揚州225001）

心力衰竭（HF）是多種病因導致的以心室功能不全為特征的臨床綜合征，在有癥狀的患者中5年病死率接近50%[1]，由于心力衰竭預后不良，患者癥狀和體征特異性較差，超聲心動圖等輔助檢查受客觀條件限制，局限性較大，因而尋找HF特異性分子標志物用來早期診斷、評價治療效果、評估預后，對心力衰竭的治療可以發揮更大的作用。

目前，臨床上常用的心衰生物學標志物主要包括：（1）血漿利鈉肽類（B型利鈉肽BNP 和氨基末端B型利鈉肽NT-pro BNP），用來評估慢性心衰的嚴重程度及預后[2]。（2）心肌損傷標志物：肌鈣蛋白，最常用于診斷急性心肌梗死，也可以針對心衰作進一步的危險分層。（3）炎癥標志物：高敏C反應蛋白（hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。近來研究發現[3]，生長刺激表達基因2蛋白(ST2)，可作為反映心肌纖維化和心肌重塑的可靠的新型生物標志物。

1.ST2的生物學性質

ST2作為白介素-1受體家族成員，于1989年第一次被發現，目前已知的ST2有4種亞型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶性ST2，無跨膜序列，主要在嗜酸性和嗜堿性粒細胞中表達，可反映心肌纖維化及心室重塑。ST2L為跨膜型ST2，表達于調節性T細胞Th2細胞和肥大細胞表面。ST2L與IL-33結合形成IL-33/ST2信號通路，發揮免疫調節作用，激活PLD-SPHK和MAPKKs途徑，促進Th2細胞因子IL-4、5、13等炎癥因子表達，與炎癥性疾病有關[4-5]。sST2作為一種誘導受體，與IL-33結合從而阻斷IL-33/ST2L通路的傳導，從而削弱對心血管系統的保護作用。

2.IL-33/ST2信號通路與心力衰竭

sST2可競爭性抑制IL-33與ST2L結合，抑制核轉錄因子κB(NF-κB)的活化，阻斷IL-33/ST2信號通路的傳導。Sanada等[6]實驗結果證實，ST2基因被敲除組的小鼠發生心肌肥大和間質纖維化，而使用抗體封閉sST2可以明顯降低的小鼠心肌纖維化和心室肥大程度，因此sST2可作為反映心肌肥厚和纖維化的潛在病理生理標志物。此外由于sST2與左室射血分數成反比，故也可用來預測心衰患者心源性猝死風險[7]。

3.sST2與急性心力衰竭（AHF）

AHF以左心衰竭最為常見。Breidthardt等[8]選擇207名急診入院的急性心力衰竭患者，分別測定入院時、入院后48小時sST2值，藥物治療(β受體阻滯劑+ACEI+利尿劑)后隨訪1年死亡率。sST2的數值在死亡患者中明顯高于生存者（108vs69ng/ml）。而sST2數值在48小時內下降百分比，可顯著預測長期死亡率（HR 1.05，95% CI1.02～1.08，每下降10%；P＜0.01）。

由于sST2在膿毒血癥、血液系統疾病、風濕免疫系統疾病中會升高，因此sST2結合BNP或NT-proBNP測定可以更好的提高心力衰竭預后判斷的準確性[9]。Llibre C等[10]研究了182例AHF患者，通過測量入院及出院時sST2的濃度，以及二者的相對變化（△ST2）來評估AHF患者1年后的終點事件。住院期間死亡4例，出院后1年內死亡23例，再入院30例，復合終點事件51例。入院時sST2平均59.1ng/ml，出院時平均36.6ng/ml，sST2下降約28.4%。出院時sST2(P=0.001)和△ST2(p=0.01)可以獨立預測終點事件。通過與NT-proBNP相比較，可以在其基礎上提高預后的準確性以及提供臨床風險分層。

Chao-Hung Wang等[11]選擇了NYHA分級在II到IV級的AHF患者，分別進行半乳糖凝集素3（Gal-3）和ST2的測定，隨訪并評估患者相關不良事件的價值。結果顯示：Gal-3與ST2平均數分別為18ng/ml和32.4ng/ml。在沒有使用利尿劑的情況下，與Gal-3相比，sST2可以更好的識別心率偏快、總膽固醇和低密度脂蛋白偏低的患者，而且K-M生存曲線表明，高Gal-3高sST2（HGHS）亞組與患者的死亡率密切相關（P＜0.001）。在復合事件中，HGHS亞組患者的累計死亡率顯著高于其他亞組(P＜0.001)。

4.sST2與慢性心力衰竭（CHF）

另外，Mengchao-Jin等[12]研究結果顯示：sST2臨界值為35.711ng/ml，＞35.711ng/ml組死亡率為28.3%，超過≤35.711ng/m組3倍以上（8.7%，P＜0.001）。在ROC分析中，sST2曲線下面積（AUC）值預測1年死亡率為0.692（95%CI0.634～0.747）。通過COX比例風險分析，sST2的濃度可以作為AHF患者1年死亡率的獨立預測因子（P=0.049）。

以上研究表明，sST2對急性心力衰竭的預后價值優于NT-proBNP。從入院到出院的sST2的動態變化和出院時的結果都有助于預測患者的長期預后[13]。

Bayes-Genis等[14]聯合sST2和NTproBNP在預測CHF患者的死亡率的價值，研究得出sST2或NT-proBNP水平增高與對照組相比死亡風險增加；ST2和NTproBNP水平增高與對照組相比死亡風險顯著增加。同時，在實際的心衰患者中，聯合sST2和NT-proBNP可以大幅度提高死亡風險的分層。

除此之外，sST2在指導治療方面也具有一定的價值。Gaggin等[15]通過連續監測sST2、生長分化因子-15（GDF-15）、hsTnT數值，并記錄相關心血管事件。研究表明，3種生物標志物都可以作為獨立預測因子。但是，當把時間因素包括在內時，只有連續測量sST2可以獨立添加風險模型。另外，該研究將β受體阻滯劑劑量（≥50 mg與＜50 mg）與sST2濃度（＞35ug/L與≤35ug/L）分為4組后發現，低劑量β受體阻滯劑與高濃度sST2濃度患者的心血管事件風險明顯高于其他亞組。

另外，Broch K等[16]研究結果顯示，sST2下降的患者因心衰惡化而住院治療的風險降低；而sST2增加≥15.5%心血管事件住院率增多。sST2可以作為心衰惡化死亡事件、心血管住院事件、心衰惡化住院事件的預測因子。

以上研究表明，sST2在評估預測HF患者發生不良事件及再住院方面意義重大。在獨立預測HF患者的預后風險方面價值優于Gal-3，與NT-proBNP聯合使用可以提高預測的準確性以及細化臨床風險分層。

5.sST2的優勢

雖然臨床上將NT-ProBNP作為HF診斷的金標準，但sST2與NT-ProBNP相比，不受年齡、性別、體重質量指數、腎功能、溫度等影響。

6.小結

sST2作為反映心肌纖維化的指標，不僅能對HF患者進行危險分層并預測長期死亡率，而且可以用來反映抗心肌重塑藥物的治療效果。雖然目前sST2在臨床尚未普及，但由于其廣闊的應用前景，隨著研究的深入，sST2將在HF診斷、治療及預后評估中發揮越來越重要的作用。

【參考文獻】

[1]RogerVL,Go AS,Lloyd-JonesDM，etal.American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heartdisease and strokestatistics-2012 update:areport from the American Heart Association.Circulation.2012;125:e2-e220.

[2]TAKEISHIY.Biomarkersin Heart Failure[J].Int HeartJ，2014，55(6):474-481.

[3]CICCONE MM,CORTESEF,GESUALDO M,etal.Novel cardiac biomarker ST2:a review[J].Molecules,2013，18(12):15314-15328.