CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療68例甲真菌病療效觀察

景文文 梁永輝 周永安

[摘要]目的：探討CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療甲真菌病的臨床療效。方法：選取筆者科室門(mén)診具有甲真菌病典型臨床表現(xiàn)且真菌鏡檢陽(yáng)性的患者，隨機(jī)分為激光組和對(duì)照組。激光組：對(duì)患甲進(jìn)行激光治療后，再外用萘替芬酮康唑乳膏治療；對(duì)照組：對(duì)病甲進(jìn)行銼甲處理后直接外用萘替芬酮康唑乳膏治療。治療前后均進(jìn)行真菌學(xué)檢查，并做臨床療效評(píng)分，比較兩組的真菌學(xué)檢查結(jié)果和臨床評(píng)分差。結(jié)果：療程結(jié)束4個(gè)月后觀察療效，激光組痊愈率70.58%，有效率85.29%，真菌清除率為55.88%；對(duì)照組痊愈率、有效率及真菌清除率分別為47.05%，61.76%，44.11%。兩組治愈率、有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但激光組與對(duì)照組的真菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：治療甲真菌病運(yùn)用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏是目前一種安全、有效的治療措施，特別是對(duì)老年人、兒童、有肝腎疾病等無(wú)法口服藥物的特殊人群有重要的治療意義。

[關(guān)鍵詞]CO2點(diǎn)陣激光；萘替芬酮康唑乳膏；甲真菌病； 真菌清除率；SCIO分級(jí)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.72 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）11-0046-03

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy of fractional CO2 laser combined with Naftifine Hydrochloride and Ketoconazole Cream for the treatment of onychomycosis. Methods Patients with typical clinical manifestations of onychomycosis and positive fungal microscopy were randomly divided into laser group and control group. Laser group： After laser treatment of the nail， the topical treatment with naftifine ketoconazole cream； control group： after treatment of the diseased armor，the topical treatment with naftifine ketoconazole cream. Mycological examinations were performed before and after treatment， and the clinical efficacy scores were scored. The mycological examination results and clinical scores of the two groups were compared. Results After 4 months of treatment， the curative effect was observed. The recovery rate of laser group was 70.58%， the effective rate was 85.29%， and the fungal clearance rate was 55.88%. The cure rate， effective rate and fungal clearance rate of the control group were 47.05%， 61.76%， 44.11% ， respectively. There were significant differences in the cure rate and effective rate between the two groups （P<0.05）. However， there was no significant difference in the rate of fungal clearance between the laser group and the control group （P<0.05）. Conclusion Fractional CO2 laser combined with Naftifine Hydrochloride and Ketoconazole Cream is currently a safe and effective therapeutic option for the treatment of onychomycosis， which is of important therapeutic significance for the special populations contraindicated for oral medications， including the elderly， children and patients with hepatic or renal diseases.

Key words： CO2 laser； Naftifine and ketoconazole Cream； onychomycosis； fungal clearance； SCIO classification

甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌或霉菌引起的甲感染性疾病，是甲最常患的疾病，全球患病率2%～26.9%，其中僅由皮膚癬菌感染引起者稱(chēng)為甲癬[1]。指甲、趾甲均可發(fā)病，趾甲更容易被累及， 患者癥狀表現(xiàn)為甲板變色、增厚、表面變形、易碎、脫屑、缺損等，且具有傳染性，常從單側(cè)一兩個(gè)甲板產(chǎn)生病變，若不采取及時(shí)治療，可逐步累及鄰甲與全甲[2]。甲真菌病在臨床中，雖然無(wú)明顯瘙癢及疼痛等癥狀，但是由于該病嚴(yán)重影響患者的美觀，會(huì)對(duì)患者心理造成傷害，甚至影響日常生活及社會(huì)交往[3-4]。目前，有多項(xiàng)研究顯示，CO2點(diǎn)陣激光在治療甲真菌病方面療效顯著，不僅能促使病甲的局部組織產(chǎn)生氣化、分解，一定程度上殺滅病菌，且能促進(jìn)外用抗真菌藥物透甲吸收，利于增強(qiáng)治療效果[5]。2016年10月-2017年5月，筆者科室采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療甲真菌病，并與單純外用萘替芬酮康唑乳膏治療進(jìn)行療效比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料：選取2016年10月-2017年5月筆者科室就診的具有甲真菌病典型臨床表現(xiàn)且真菌直接鏡檢陽(yáng)性、Wood燈檢測(cè)陽(yáng)性的患者為研究對(duì)象，共68例，其中男35例，女33例，年齡17～70歲，平均為41歲，病程3個(gè)月～4年，平均2.8年。將入選的研究對(duì)象隨機(jī)分為激光組及對(duì)照組，每組34例。激光組靶甲中白色淺表型（SWO）14個(gè)（41.17%），遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型（DLSO）9個(gè)（26.47%），近端甲下型（PSO）11個(gè)（32.35%）；對(duì)照組靶甲中SWO 16個(gè)（47.05%），DLSO 8個(gè)（23.52%），PSO 10個(gè)（29.41%）。兩組中不同類(lèi)型的患病指、趾甲數(shù)比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。兩組中的所有患者均進(jìn)行了真菌學(xué)檢測(cè)，鏡檢真菌陽(yáng)性的患者，同時(shí)符合甲真菌病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的患者選擇入組，對(duì)病甲進(jìn)行甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)（SCIO）評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)有：甲分離、甲板增厚、甲面光澤度、甲溝炎癥及甲變色等[6]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>16歲，男女不限；②具有典型的甲真菌病臨床表現(xiàn)，同時(shí)甲屑KOH鏡檢顯示菌絲和（或）孢子；③在近1個(gè)月內(nèi)，沒(méi)有使用外用的抗真菌藥物，同時(shí)6個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除妊娠及哺乳期婦女；②治療期間內(nèi)服和（或）指趾甲外用其他抗真菌藥物者；③伴發(fā)其他甲病患者；如靶甲外傷。

1.4 方法：激光組：治療前囑患者將靶甲用已經(jīng)消毒好的甲銼刀盡量銼薄，盡可能暴露病甲，去除肉眼可見(jiàn)的變色、渾濁、增厚的病甲。然后用CO2點(diǎn)陣激光（國(guó)產(chǎn)科英的KL型激光治療儀）照射，激光模式：點(diǎn)陣模式；光斑大小：4mm×4mm，90mJ/cm2，9%覆蓋面，整個(gè)甲板均進(jìn)行激光治療，順序掃射，連續(xù)3遍。治療中所有靶甲都采取統(tǒng)一的治療參數(shù)。第1階段每周治療1次，共4次，持續(xù)1個(gè)月；第2階段每2周接受1次鞏固治療，共4次，持續(xù)2個(gè)月。治療時(shí)，應(yīng)盡量保持激光束與病甲的表面呈垂直位，治療時(shí)對(duì)準(zhǔn)靶甲進(jìn)行平穩(wěn)照射，照射深度視患甲的厚度而定，激光束均勻進(jìn)行分布排列，治療后外涂萘替芬酮康唑乳膏（商品名：必亮，重慶華邦制藥有限公司），每天2次；對(duì)照組：將靶甲用銼刀銼薄后，充分清潔甲表面，直接將萘替芬酮康唑乳膏均勻涂于甲表面，每天早晚各1次，治療周期與治療組相同。1個(gè)月復(fù)查1次，隨訪4個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：按照甲真菌病臨床評(píng)分指數(shù)（SCIO）評(píng)分，根據(jù)病甲真菌鏡檢結(jié)果及指、趾甲受累面積進(jìn)行評(píng)分。臨床療效的評(píng)定按治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效進(jìn)行判斷。治愈：病甲的受累面積積分降低不少于90%；顯效：病甲的受累面積積分降低為70%～90%；好轉(zhuǎn)：病甲的受累面積積分降低30%～70%；無(wú)效：病甲的受累面積積分降低不超過(guò)30%。有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。真菌學(xué)療效判定按照清除、未清除來(lái)進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較：治療結(jié)束后隨訪4個(gè)月進(jìn)行療效比較，激光組臨床總有效率為85.29%，對(duì)照組為61.76%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.53，P<0.05）。激光組臨床總治愈率為70.58%，對(duì)照組為47.05%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.89，P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 真菌清除率比較：真菌清除率在治療結(jié)束后隨訪4個(gè)月時(shí)進(jìn)行比較，激光組真菌清除率為55.88%，對(duì)照組為44.11%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.25，P>0.05） ，見(jiàn)表2。典型病例治療前后對(duì)比圖片見(jiàn)圖1。

2.3 不良反應(yīng)：在治療過(guò)程中，激光組患者部分出現(xiàn)了輕微的灼熱感及疼痛感，治療結(jié)束后不適感消失，僅有1例患者灼熱感較為明顯，治療后冰敷處理后不適感消失；對(duì)照組患者未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

3 討論

甲真菌病為臨床多發(fā)疾患，不僅會(huì)影響患者指甲美觀、日常工作，還可造成疼痛及不適，引發(fā)手指膿皮病、甲床炎等并發(fā)癥，病情嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)蜂窩組織炎或丹毒，極大地威脅患者的生命健康[7-8]。由于甲板結(jié)構(gòu)致密，一般外用藥物很難滲透，對(duì)受感染的甲床及甲板難以發(fā)揮良好的治療效果，且治療周期長(zhǎng)，不良反應(yīng)較多，影響患者預(yù)后[9]。所以在臨床上一旦診斷為甲真菌病，通常采用口服抗真菌藥物治療。對(duì)于未累及甲母質(zhì)的淺表型或遠(yuǎn)端側(cè)位型甲真菌病患者，口服藥物價(jià)格昂貴；而對(duì)于合并有肝腎功能不全、高血壓、糖尿病及高齡、年幼的患者，從心理上是不太接受或認(rèn)可口服藥物等系統(tǒng)性用藥。所以，臨床上對(duì)于不能夠口服藥物治療或者各種原因?qū)е碌臒o(wú)法系統(tǒng)性應(yīng)用抗真菌藥物的患者，迫切需要尋找一種新的治療方案，既滿(mǎn)足了這一部分患者對(duì)于疾病治療的意愿，同時(shí)更兼顧療效安全以及經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的特點(diǎn)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。Borovoy等在1992年就已經(jīng)通過(guò)研究顯示了激光在治療甲真菌病方面的應(yīng)用，他們利用超脈沖CO2激光照射，在患者的病甲甲板上進(jìn)行打孔，使甲板上出現(xiàn)很多篩狀的孔隙，類(lèi)似于通道直接導(dǎo)入的方式，使得外用藥物在涂抹至甲板表面時(shí)，通過(guò)篩孔的滲透作用，提高外用藥物的吸收率而達(dá)到治療甲真菌病的目的，此種方法雖然療效肯定，但操作相對(duì)麻煩。CO2點(diǎn)陣激光結(jié)合了點(diǎn)陣技術(shù)、超脈沖技術(shù)以及掃描技術(shù)。點(diǎn)陣技術(shù)是一種新型的激光發(fā)射模式，在發(fā)射時(shí)僅照射特定區(qū)域，把原本聚集的光斑分散成數(shù)十至數(shù)百個(gè)更微小的焦斑，這些焦斑的區(qū)域在皮膚或者其他治療區(qū)域會(huì)形成三維熱損傷區(qū)，引起一連串的生化反應(yīng)，使周?chē)旰玫慕M織得以保留，并且通過(guò)自我修復(fù)能力盡快加速?gòu)?fù)原。超脈沖技術(shù)使激光能夠脈沖輸出，脈寬縮短，在毫秒級(jí)進(jìn)行輸出，所以提高了峰值能量，但不會(huì)引起持續(xù)的升溫效應(yīng)。掃描模式在需要進(jìn)行的區(qū)域均勻掃射，治療面積能夠準(zhǔn)確劃分[10-11]。CO2點(diǎn)陣激光具有打孔均勻、對(duì)病甲組織破壞可控性強(qiáng)等特點(diǎn)，具有較高安全性[12]。利用激光的光熱作用原理，在其照射病甲表面時(shí)會(huì)瞬時(shí)將甲組織溫度升高，短時(shí)間內(nèi)造成了對(duì)真菌的破壞。主要作用機(jī)制為：①CO2點(diǎn)陣激光在對(duì)患甲進(jìn)行治療時(shí)，能夠瞬時(shí)引起患甲處的溫度升高，對(duì)真菌有直接的殺滅及氣化作用[13]；②患甲經(jīng)過(guò)CO2點(diǎn)陣激光照射后，會(huì)增加外用藥物在患甲處的治療區(qū)域面積。點(diǎn)陣激光可透過(guò)高聚焦鏡發(fā)射出更微小的焦斑，高選擇性地只在治療區(qū)域出現(xiàn)熱損傷，而正常組織不會(huì)受到傷害，同時(shí)由于熱損傷與熱損傷區(qū)域之間有一定的空間，造成了一種治療區(qū)域與正常組織區(qū)域的分割狀態(tài)，更好地將熱量進(jìn)行擴(kuò)散，避免局部熱損傷能量過(guò)大以及正常的組織出現(xiàn)熱損傷等副作用[14]，穿透深度淺。萘替芬酮康唑乳膏是由1%鹽酸萘替芬和0.25%酮康唑組成的復(fù)方制劑，其中鹽酸萘替芬屬于丙烯胺類(lèi)抗真菌藥物，其作用靶位是角鯊烯環(huán)氧化酶，抑制角鯊烯轉(zhuǎn)化為角鯊烯環(huán)氧化物，最終抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成而起到殺菌作用。

本研究顯示，CO2點(diǎn)陣激光治療時(shí)產(chǎn)生的光熱作用原理不僅能夠破壞甲板角蛋白，同時(shí)在病甲表面照射出的點(diǎn)狀密集性分布的篩孔，將外用藥物不能直接的作用于患甲，不能很好地發(fā)揮藥物在甲板和甲床之間的滲透這一缺點(diǎn)進(jìn)行了很好的彌補(bǔ)[15-16]，使藥物更好地向甲板角蛋白彌散。同時(shí)，使用萘替芬酮康唑乳膏對(duì)于本身就有手足癬的患者起到治療作用，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高患者的依從性及治愈率。本研究顯示，在真菌清除率上激光組及對(duì)照組雖然無(wú)明顯差異，但采用CO2激光聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療較單獨(dú)外用藥物取得了更好的臨床治療效果，激光組的臨床治愈率和總有效率均高于對(duì)照組，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究中，因?yàn)槭占±龜?shù)有限，將全甲損毀型等較為嚴(yán)重的類(lèi)型并未納入試驗(yàn)中，無(wú)法完成不同類(lèi)型甲真菌病的治愈率及有效率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，還需在以后的臨床觀察中不斷完善。

綜上，CO2點(diǎn)陣激光作為一種新型的殺菌技術(shù)，聯(lián)合外用藥物，可以作為肝腎功能缺陷、兒童、老年人及不接受長(zhǎng)期口服藥物治療等患者的方案選擇，滿(mǎn)足了患者對(duì)于指甲美觀的需求，避免了口服藥物可能造成的不良反應(yīng)，可以更安全、有效地治療甲真菌病，更易于被患者接受，值得更深入的研究。

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[收稿日期]2018-06-09 [修回日期]2018-08-10

編輯/李陽(yáng)利