藥物臨床試驗方法學進展與質量管理規范教學新模式初步研究

循證醫學（evidence-based medicine，EBM）要求醫療實踐和衛生決策要有證據支持，而隨機對照研究（randomized control trial，RCT）是最高級別的循證醫學證據。質量管理規范（good clinical practice，GCP）指南是在國際協調會議（International Conference on Harmonisation，ICH）通過的關于藥物臨床試驗的專家共識。歐盟、北美、日本和我國藥監部門要求提供遵循GCP指南的文件，因此GCP指南被認為是設計、實施、記錄和報道藥物臨床試驗的倫理和科學性的質量標準。遵循GCP指南，意味著對受試者的權益、安全和健康的保護，意味著數據的可信[1]。然而，GCP從開始命名就不精確，應為臨床研究實踐規范（good clinical research practice，GCRP）；GCP指南事實為非正式專家共識，應補充循證醫學證據；藥物臨床試驗的方法學逐漸更新，而GCP指南在方法學方面至少有10年的差距[2-3]。因此，在藥物臨床試驗新模式下，GCP及其教學模式存在許多挑戰，需進一步探索（表1）。

1 方法

采用定性研究的方法，建立基于關鍵績效指標（key performance indicators，KPI）教學模式改善GCP教學現狀。采用的定性研究的方法包括觀察法、專家訪談法、專題小組調查、選題小組討論和文獻閱讀法[4-5]。觀察法采用參與式觀察法（在國內藥物臨床試驗中心進行）或非參與式觀察法（在國外藥物臨床試驗中心進行），結構式觀察與非結構式觀察相結合。專家訪談法采用全結構式訪問，預先設定好全部問題，按照順序進行訪談，問題為開放式問題。調查方法還包括專家小組調查或選題小組討論（針對具體問題）。文獻閱讀，包括ICH-GCP、國內GCP原則和相關英文文獻。綜合應用定性研究的方法，形成GCP指南的KPI[6-7]。

2 結果

ICH-GCP共有316頁內容，內容涉及醫學倫理、知情同意、方案設計和實施、藥物管理等多項內容[8]。綜合采用觀察法、專家訪談法、專題小組調查、選題小組討論和文獻閱讀法，建立KPI，能夠掌握GCP的重點并提高依從性，例如知情同意過程中，受試者是否完全理解試驗和充分知情[9]。

RCT和真實世界研究（real world study，RWS）各有優缺點，RCT強調內部一致性，但存在證據外推時受到限制；RWS強調外部一致性，研究人群和臨床實踐中患者情況相近，但是內部異質性強，混雜因素多，造成對結果評價的困難[10]。實用性臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）能在某種程度上彌補上述兩種研究方法的不足，不是采用研究方案驅動的納入和排除標準，為臨床實踐提供更可靠的證據。腦血管病臨床試驗逐漸采用PCT設計，這些研究的樣本人群和臨床實踐的外推人群更接近，采用隨機技術控制了已知和未知混雜因素的影響[11-12]。

以電子數據庫為基礎的PCT研究需要ICH-GCP逐步改進，并提出可能措施（表2）。這些措施的實施，將推動高水平PCT研究開展，同時降低臨床試驗成本，從而促進新藥研發。GCP教學關注和探討GCP的新進展和新規律，能有力提高GCP教學水平[13]。

表1 GCP指南問題及解決

表2 PCT和GCP

3 討論

藥物臨床試驗新方法給GCP帶來新挑戰。盡管RCT研究及基于RCT的系統綜述是循證醫學最高級別證據，但是RCT存在著諸多局限性，因此提出了PCT的概念[11]。

RCT和PCT的聯合是臨床試驗的方向。基于電子病歷系統的健康學習系統（learning health system）支持PCT，為研究開辟了新模式，也給GCP和教學提出了新的要求[13]。掌握了藥物臨床試驗GCP指南的KPI，通過持續質量改進項目能提高GCP水平和依從性，是可行和高效的辦法[14]。這種持續質量改進項目，可以采取線上教學的方法，進行理論的重點強化。同時，在藥物臨床試驗的監察中進行反饋和改進[15]，確定基于PCT研究的新GCP規范教學。PCT研究在知情同意、質量控制、隨訪、數據分析和報道等方面都有潛在的獲益和風險，需要通過教學增加了解并且遵循新的GCP規范[16-17]。

綜上所述，藥物臨床試驗新方法出現和應用，促進GCP指南的完善和教學科研的進步。通過關鍵績效指標的設立和持續質量改進等GCP教學新模式，可提高藥物臨床試驗的質量。

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