“肌少-骨質疏松癥”的研究現狀與進展

陳群群 黃宏興

廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東 廣州 510375

人口的迅速老齡化增加了許多老年慢性疾病的患病率，肌肉減少癥和骨質疏松癥在老年人群中廣泛存在。肌肉減少癥也稱為肌少癥(Sarcopenia)，是指與年齡相關的全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退，導致身體活動性下降的一種退行性疾病[1]。肌少癥的出現嚴重影響身體的活動能力和平衡能力，大大增加了跌倒的風險[2]。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼疾病，主要表現為骨強度下降、骨脆性增加，易于發生骨折[3]。肌肉與骨骼解剖位置相互毗鄰，擁有共同的旁分泌及內分泌調節，相似的分子信號調節通路，以及共同的治療靶點及藥物[4]。肌少癥和骨質疏松癥的綜合影響會導致身體的平衡能力下降，容易發生跌倒，脆性骨折增加，最終導致老年人的生活質量降低[5-6]。Binkley等[7]結合肌肉和骨骼的相關性研究，以及肌少癥和骨質疏松癥的發病情況，提出了“肌少-骨質疏松癥”的概念，主要是指存在骨質疏松癥的臨床或骨密度診斷且同時伴有肌肉質量和/或功能的下降。本文將結合目前的研究現狀及進展，在分析肌肉和骨骼關系的基礎上，對“肌少-骨質疏松癥”的流行病學、病理生理學、診斷、治療和管理策略展開綜述。

1 流行病學

研究顯示，人體的骨量在30歲的時候達到頂峰，隨后開始逐漸緩慢地下降。在絕經后婦女中，這種減少更為嚴重，據估計，一名50歲的白人女性髖骨骨折的發生風險為15%～20%，女性的發病率明顯比男性高，大概是男性的2倍。隨著人口老齡化逐漸加劇，這種骨質疏松性骨折預計在2050年呈指數級增長[8]。有研究預測，到2050年全球髖部骨折的發病率可能會超過2 100萬[9]。與骨骼不一樣的是人體的肌肉量在25歲前便會達到頂峰，隨后肌纖維數量開始減少，50歲時肌纖維數量減少5%，隨后每年肌肉量減少1%～2%，在80歲的時候肌肉量減少約30%，這一變化導致肌肉體積的減少和結締組織含量的增加，其中肌肉強度和肌肉力量的下降明顯大于肌肉質量的下降[10]。肌肉力量在50～60歲之間下降1.5%，此后下降3%[11]。根據歐洲老年人肌肉減少工作組推薦的關于肌少癥的定義，在60～70歲年齡段的人群中，肌少癥的患病率可以達到13%，80歲以上的人群中達到50%，其中女性比男性更容易發病，所有的研究得出的共同結論是肌少癥在老年人群中廣泛存在，年齡越大發病率越高[2]。

由于“肌少-骨質疏松癥”是最近幾年才提出的一個專業術語，相關的流行病學的研究相對較少。據意大利對313名髖關節骨折女性的研究報告顯示，58%的患者患有“肌少癥”[12]。英國的另一項研究發現在絕經后婦女中肌肉減少癥患者合并骨量減少為25%，合并骨質疏松癥為50%。相關的研究[13]也顯示肌少癥與男性慢性阻塞性肺炎(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者骨量減少/骨質疏松密切相關，男性COPD患者群體中存在肌少癥與骨密度(bone mineral density，BMD)高低相關。2015年在澳大利亞進行的橫斷面研究中，涉及680名有跌倒病史的社區住院老年人中，其中有40%患有“肌少-骨質疏松癥”[14]。2015年對65歲以上的中國老年人進行的一項研究發現，10.4%的男性和15.1%的年齡較高(>80歲)的女性發生脆性骨折以及更嚴重的合并癥與“肌少-骨質疏松癥”明顯相關[15]。目前關于“肌少-骨質疏松癥”大規模的流行病學調查還較少，因此，有必要進一步提供更確切的流行病學依據，以便制定更精確的診治策略。當下針對“肌少-骨質疏松癥”的研究有助于臨床上篩選骨質疏松性骨折的高危人群，進而開展綜合性防治措施，以降低不良事件發生的風險。

2 病理生理學

“肌少-骨質疏松癥”的提出是基于肌少癥與骨質疏松癥共同的病理生理學基礎，二者有著共同的發病基礎，臨床治療上可以針對其病因開展共同治療[16]。在生長發育過程中肌量與骨量密切相關，肌肉生長略快于骨骼，提示在成長期肌肉生長會促進骨量積累[17]。除了年齡以外，還有幾個其他危險因素在“肌少-骨質疏松癥”的發病中發揮作用。①機械力學方面，骨骼和肌肉都是逐漸適應壓力和機械負荷的，力學負荷的改變會影響肌肉和骨骼的質量和強度，同時二者之間又相互影響，肌肉的收縮會刺激影響骨骼的生長，也會影響骨骼的幾何形狀和骨密度[17]。因此，機械刺激對于肌肉骨骼組織的正常功能發揮至關重要，體力活動水平的下降可能會導致肌肉退化和骨量丟失[18]。②與部分遺傳基因與骨質疏松癥的發生發展有關，主要有雌激素受體α(ER-α和ER-β)、白細胞介素-6(IL-6)、I型膠原蛋白A1(COL1A1)、維生素D受體(VDR)等。肌少癥的遺傳學研究主要集中在單核苷酸多態性與肌肉量、脂肪量和肌肉強度等關聯研究，涉及的基因有GDF-8、CDKN1A、MYOD1、CDK2、RB1、IGF1、IGF2、CNTF、ACTN3、ACE、PRDM16、METTL21C和VDR等[19-22]。全基因組關聯分析(genome-wide association studies，GWAS)顯示myostatin、α-actinin 3、PGC-1α、MEF-2C、GLYAT和METTL21C等的編碼基因同時與肌少癥和骨質疏松癥密切相關[23]。③與自然年齡相關的肌肉和骨骼的脂肪浸潤會導致肌力下降，肌肉橫截面隨之減少，增加了骨折的風險，最終會導致“肌少-骨質疏松癥”的發生，這很可能與脂肪分泌的炎性細胞因子的影響有關，目前研究認為這是一個被稱為脂質毒性的過程[24]。也有研究表明肌少癥和骨質疏松癥患者的炎癥細胞因子血清濃度較高，主要是IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，這也可能與局部的脂質毒性相關[25]。④內分泌紊亂(主要是糖尿病、甲狀腺功能異常、維生素D缺乏、性激素、生長激素和胰島素樣生長因子-1)，營養不良，肥胖和使用皮質類固醇激素也都與“肌少-骨質疏松癥”有關[26]。⑤與此同時，個體運動量的減少以及神經-肌肉功能減弱也都會間接影響肌肉和骨骼的合成代謝，最終可能導致“肌少-骨質疏松癥”的發病。

上述肌肉骨骼共同的風險因素并不是肌肉和骨骼同步丟失的唯一機制，基礎和臨床研究發現肌肉和骨骼之間存在著復雜的相互作用，二者之間除了機械和物理的相互作用之外，也通過旁分泌和內分泌交流信息，這種相互作用涉及到許多可能的途徑[18]。其中一種機制認為骨鈣素可以刺激β細胞增殖和胰島素分泌，并且直接作用于骨骼肌，這與肌肉強度相關[27]。另一種內在機制是骨髓間充質干細胞分泌血管內皮生長因子刺激成肌細胞增殖[28]。與此同時，肌肉還釋放多種影響骨骼形成的內分泌分子，如胰島素樣生長因子-1、骨誘導因子、成纖維細胞生長因子-2、白介素-6、白介素-7和肌肉生長抑制素[29]。肌肉生長抑制素是轉化生長因子-β超家族的成員，主要表達于骨骼肌，通過減少成肌細胞增殖而抑制肌肉生長，并可能對骨骼產生靶向作用[30]。因此可知，肌肉與骨骼之間相互影響，肌肉減少癥可以促進低BMD的發生，反之亦然。

3 診斷及危害

現行的評估骨量的金標準是雙能X線吸收測定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)，其檢測結果與同性別、同種族峰值骨量進行比較，T值≤-2.5SD考慮為骨質疏松癥[31]。世界衛生組織推薦的骨折風險預測簡易工具(Fracture Risk Assessment Tool，FRAX)可以將臨床風險因素與骨密度相結合，從而提高了骨折風險的評估準確性，但是其中并不包括特定的危險因素或肌少癥的臨床結果。雖然目前對于骨量減少/骨質疏松癥應該篩查哪些人群并沒有達成共識，但對于絕經后65歲以上的女性來說，無論風險因素如何，都應該使用DXA評估BMD[32]。男性BMD篩查存在很多爭議，美國預防服務工作組認為目前的證據不足以評估男性骨質疏松癥篩查的成本收益[33]。國際臨床密度測定學會推薦在70歲及以上男性中來評估BMD[34]，而加拿大骨質疏松癥協會推薦在年齡≥65歲的男性中早期篩查[35]。雖然沒有共識意見，但對于年齡偏大(50～65歲)的人群并且存在一定危險因素的患者中進行篩查存在共識，這些危險因素包括既往骨質疏松性骨折、父母髖部骨折史、吸煙史、低體重、高劑量酒精攝入、糖皮質激素的大量使用、類風濕性關節炎、性腺機能減退或過早絕經以及原發性甲狀旁腺功能亢進[34-35]。

肌少癥的診斷需要綜合肌量和肌肉功能來進行綜合評估，主要評估指標有肌肉量、肌力和身體活動功能。DXA也經常在臨床實踐或研究中評估肌肉量，與其他檢查手段相比更精確、更便宜。Baumgartner等[36]基于DXA測量提出了肌少癥的診斷標準，以身高校正后的四肢肌量為參照指標[四肢肌量(kg)/身高2(m2)]，低于青年健康人峰值的-2SD為肌少癥，診斷閾值為：男性<7.26 kg/m2、女性<5.45 kg/m2。生物電阻抗法(bioelectrical impedance analysis，BIA)也是檢測肌量的一種方法，價格便宜，易于攜帶，但在水腫性疾病患者中，如心力衰竭、腎功能衰竭的患者中并不準確[37]。手握力是測量肌肉力量的最佳方法，因為它操作簡單、標準化以及與下肢肌肉力量的良好相關性而被廣泛應用[38]。評估身體活動功能最常用的方法是步行速度(超過4～6 m的路線)，它是身體活動功能下降的預測指標，最常用的臨界值小于0.8 m/s[2]。目前世界各地也大多以此來評估肌少癥，亞洲肌少癥工作組(Asian working group of sarcopenia，AWGS)建議以日常步速和手握力作為篩查指標，該標準簡便易行[39]。歐洲老年人群肌少癥工作組建議用DXA或生物電阻抗法測定肌量，用手握力測定肌力，用步速或簡易體能狀況量表(short physical performance battery，SPPB)測定功能，每項評分與健康年輕人比較，分為肌少癥前期、肌少癥及嚴重肌少癥。由于亞洲人群的種族、體型、生活方式、文化背景與西方國家人群不同。AWGS推薦的標準是使用DXA測量時男性7.0 kg/m2和女性5.4 kg/m2，使用BIA測量時男性7.0 kg/m2和女性5.7 kg /m2作為臨界值，手握力強度建議定義為男性<26 kg，女性<18 kg，步態速度為0.8 m/s[39]。國內關于肌少癥的研究較少，相關標準并不統一，目前主要參考AWGS的標準。

正如前所述，“肌少-骨質疏松癥”是用于定義并診斷為低骨密度和肌肉減少癥的老年患者。目前尚沒有準確的關于“肌少-骨質疏松癥”的診斷標準。結合Binkley等提出的概念，“肌少-骨質疏松癥”的診斷標準應該同時滿足“肌少癥”和“骨質疏松癥”的診斷。DXA是一種可行的檢查手段，因為它可以同時獲取肌肉量和骨密度。結合我國的國情[39-40]，建議相關評估標準如下：(1)DXA評估骨量和肌肉量；(2)測試步速，以0.8 m/s為臨界值；(3)在靜息情況評估優勢手握力(AWGS推薦的標準)。DXA結果肌肉量低于參照青年健康人峰值的-2SD可考慮為肌量減少，骨量低于健康人峰值的-2.5SD考慮為骨質疏松癥，同時符合“肌少癥”和“骨質疏松癥”的診斷可以考慮為“肌少-骨質疏松癥”。Wang等[41]和Buehring等[42]在開展“肌少-骨質疏松癥”相關的研究時采用的診斷標準是骨密度T值<-2.5SD，同時要分別滿足亞洲、歐洲肌少癥的診斷標準。

“肌少-骨質疏松癥”的最大危害在于增加了骨質疏松性骨折相關并發癥的發生。肌肉減少癥的特征主要在于II型肌纖維和運動神經元的數量減少，對肌肉強度和平衡具有顯著的有害影響。因此，肌少癥患者跌倒的風險較高，尤其是骨質減少的患者，這是造成骨折的明顯原因。在2014年進行的一項關于2 000名年齡≥65歲的社區男性隊列研究中，存在“肌少-骨質疏松癥”的情況下，個體的骨折風險增加3.5倍，顯著高于單獨具有肌少癥或骨質疏松癥的患者[43]。

4 干預及治療

“肌少-骨質疏松癥”是一種可以防治的疾病，雖然目前的大多數治療性干預分別是針對肌少癥和骨質疏松癥，但由于骨骼和肌肉的緊密聯系，針對骨骼肌肉共同靶點的綜合干預治療才是針對“肌少-骨質疏松癥”的病因治療。目前的研究顯示，有益的生活方式，積極運動，合理營養和藥物治療有助于延緩“肌少-骨質疏松癥”的進展并改善不良預后。

在預防“肌少-骨質疏松癥”方面，識別和改變諸多危險因素至關重要。很多危險因素可以通過健康的生活方式來改變，包括定期的體力活動和充足的營養攝入(鈣、維生素D和蛋白質)，這些生活方式的改變可以優化肌骨量，并保持肌肉和骨骼的健康[44-46]。特別是維生素D的缺乏會導致肌肉的功能減退，維生素D除了是鈣動態平衡中的主要調節因子，同時在骨骼肌的蛋白合成和肌肉的收縮動力學中也都有作用。目前的共識[42，47]認為有益的生活方式有助于促進骨骼肌的合成和代謝，改善肌肉的平衡和協調能力，降低跌倒和骨折的發生風險，并有助于防治“肌少-骨質疏松癥”。

運動對骨骼肌的力量、大小和骨密度都有很大的影響。沒有充分的運動，機體每年可丟失5%～10%的肌肉量，特別是普通有氧運動和漸進性的抗阻力運動已被證明是肌肉蛋白質合成的有效刺激，大多數運動實驗證明肌肉力量和身體功能指標有所改善[48]。常規運動和肌肉強化練習的好處在于提高了身體的敏捷性、力量和平衡能力，已經有研究發現運動可使摔倒的風險降低多達25%。Nesion等[49]研究了為期一年的持續鍛煉對于骨密度、肌肉質量和力量的影響，在每周兩次的鍛煉持續一年后，女性的腰椎骨密度增加(0.9±4.5)%、股骨頸的骨密度增加(1.0±3.6)%，而對照組沒有鍛煉的女性則二者分別出現(-2.5±3.8)%、(1.8±3.5)%的下降，除此之外，參加鍛煉的女性的肌肉質量、力量、平衡以及整體運動水平都有所提高。目前建議選擇包含多肌肉群的運動和活動，并且不要造成身體的不適和疼痛。

合理科學的營養攝入有助于預防或逆轉肌少癥[50]。富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食有助于預防和治療骨質疏松[31]。足夠的蛋白質攝入量對肌少癥和骨質疏松癥患者都有潛在的益處。膳食蛋白質通過增加鈣吸收，抑制甲狀旁腺激素和增加IGF-I(一種骨骼和肌肉合成代謝刺激物)的分泌量而對肌肉和骨骼健康中涉及的關鍵調節蛋白和生長因子有直接影響[51]。歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床及經濟學協會推薦每日主要膳食中最佳膳食蛋白質攝入量為1.0～1.2 g/kg體重，其中至少要有20～25 g優質蛋白質[52]。

在藥物治療方面，“肌肉-骨骼單位”是防治“肌少-骨質疏松癥”的基本靶點單位，盡管目前在“肌少癥”與“骨質疏松癥”的藥物研究方面取得了較大的進展，但針對“肌少-骨質疏松癥”共同靶點的治療藥物還較少，并且療效并不確切，現行的治療都是針對其中一種病癥進行的單一治療。臨床上用于治療肌少癥的藥物主要是因為它們在治療其他疾病的同時可能有益于肌肉，并因此延伸用于治療肌少癥的。主要包括同化激素、維生素D、β腎上腺素受體激動劑和生長激素等[53-55]。①同化激素主要包括睪酮及合成類固醇激素。研究發現睪酮不僅可以增加骨密度和骨強度，還可以增加肌肉力量[56-57]。臨床使用的諾龍(nandrolone)是注射用合成類固醇激素，可增加肌纖維面積和肌量，但對肌強度、機體功能狀態并未發現有益的影響[58]。②維生素D在骨骼和肌肉的穩定中發揮作用，它的缺乏與老年人骨吸收增加和肌肉質量和力量減少有關[59]。口服維生素D在700～800 IU/d之間已被證明可改善骨骼和肌肉強度，同時可以改善功能，降低跌倒和髖部骨折的風險，但維生素D的最佳攝入量仍不確定[60-61]。③交感神經β2受體興奮劑Espindolol能使高齡動物的肌量增加、脂肪量減少，Ⅱ期臨床研究提示其可以增加肌量、握力和降低脂肪量[62]。但同時發現短效β受體激動劑會增加骨質疏松性骨折的風險[63]。④Blackman等[64]研究發現生長激素可增加老年人的肌肉質量，但會出現如關節肌肉疼痛、水腫、腕管綜合征、高血糖癥、心血管疾病和男性乳房發育等風險。其他藥物如肌肉生長抑制素似乎是肌肉骨骼系統調控的關鍵因素，對肌肉和骨骼進行負向調節。ACVR2B-Fc是一種可溶性肌肉生長抑制素誘餌受體，已被證實耐受性良好，可以使絕經后婦女肌肉和骨形成標志物增加[65]。但是關于肌肉生長抑制素靶向治療的臨床效果和安全性還有一些未解決的問題，持續給藥可能會導致不良反應，因為肌肉生長抑制素也在心臟組織中表達，可能導致心肌病的發生[65]。目前針對骨質疏松癥治療主要分為抑制骨吸收或促進骨形成兩個方面，以最終達到增加骨量和骨質量的目的。常用的藥物主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素等[31]。但這些藥物主要是用來治療骨量丟失，并沒有充分的證據表明這些藥物對肌肉也有積極的作用。

總之，肌肉與骨骼密切相關，受許多共同因素的調節。“肌少-骨質疏松癥”是一種新的老年綜合征，在老齡人群中廣泛存在，并且可能帶來嚴重的并發癥。目前對“肌少-骨質疏松癥”的認識還不充分，需要基礎和臨床方面更多高質量的研究，同時這也提示骨折的預防和骨折后的處理均應包括評估和治療肌肉和骨骼兩個部分。因此，常規使用DXA、手握力、步行速度來評估老年人群的肌肉和骨骼情況，這對于有高危因素的老年患者可能會有幫助。盡管目前沒有明確關于“肌少-骨質疏松癥”的治療藥物，但有充分證據表明足夠的蛋白質和鈣攝入量，增加身體活動量以及維持維生素D的適當水平可以對骨骼和肌肉產生雙重作用，這些都有助于改善個體的功能并減少老年人群的跌倒和骨折風險。