青年男性高尿酸血癥患者生活方式干預對骨密度的影響

郝雅斌 洪旭

北京友誼醫院內分泌科，北京 100050

尿酸(uric acid，UA)在骨代謝中的作用正在被進一步研究。近年來，越來越多的學者開始關注和探討兩者的相互關系。有研究表明，在老年2型糖尿病患者中，UA與骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相關關系，偏高的尿酸水平有利于骨量的維持[1-2]。本研究將對青年男性血UA水平與BMD的關系進行分析，并對比高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患者在生活方式干預前后UA及BMD的變化。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2017年1月于北京友誼醫院體檢的青年男性進行為期1年的研究。

1.1.1入選標準：男性，年齡30～44歲，體質量指數(body mass index，BMI)為18.5～23.9 kg/m2。

1.1.2排除標準：疾病：腎病、肝病、營養不良、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、垂體功能異常、糖尿病、冠心病、高血壓、風濕性關節炎、強直性脊椎炎、Paget’s骨病、癌癥、非創傷性骨折、骨骼畸形及長期臥床等；用藥史：曾經降尿酸治療，或有類固醇、抗癲癇藥、利尿劑、氟化物等長期用藥史；所有受試者因個人意愿要求退出研究；所有受試者在研究過程中罹患排除標準中所列疾病或使用排除標準中所列藥物；HUA患者累計3個月不能按飲食指導限制高嘌呤飲食的攝入和/或不能進行適當運動(包括不能提供飲食及運動數據或是提供資料中有矛盾、可疑的信息)；HUA患者單純生活方式干預后3個月尿酸水平超過正常上限10%或連續兩個季度不在正常范圍；HUA患者治療期間出現關節炎發作。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料：受試者均測量直立位身高、體重，計算BMI。記錄年齡、病程。

1.2.2實驗室指標：受試者均在同一臨床檢驗中心化驗血生化指標。包括堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、UA、超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)等。入組時及之后每3個月測定一次(HUA患者符合退出標準者，予以聯合口服藥物等其他手段治療)，至1年。

1.2.3骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(Hologic discovery W)由同一人測定左側股骨頸及腰椎BMD。入組時及1年時各測定一次。

1.2.4干預措施：受試者根據入組時血UA水平分為正常組及HUA組，其中HUA組受試者按以下干預措施進行生活方式干預。(1)飲食指導：首次就診發放《常見飲食嘌呤含量表》，以低嘌呤飲食為主，嚴格限制高嘌呤飲食(每100 g食物中嘌呤含量≥150 mg)攝入。多飲水，每日保證尿量在1 500 mL/d以上，最好大于2 000 mL/d。戒煙，禁啤酒、白酒、肉湯、火鍋湯[3]。(2)運動指導：每日中等強度運動時間不小于30 min[3]，或每周中等強度運動時間不小于150 min。鼓勵戶外運動。(3)簽署知情同意書，告知參與者需按時反饋飲食及運動情況(每月提供連續7 d的飲食、運動記錄)并對其余時間的飲食、運動情況進行口頭總結匯報。此后通過門診、移動設備或互聯網對患者進行問題咨詢及隨訪。遠程隨訪或每月門診就診時由患者提交食譜及運動情況記錄，并匯報近期罹患疾病及用藥情況。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 臨床資料分析

基于入選標準及排除標準共納入受試者158例，平均年齡(35.52±3.68)歲，BMI為(21.10±1.45) kg/m2，UA為(262.35±40.52) μmol/L，ALP為(80.21±20.01) U/L，TG 為1.56(0.63～3.27)mmol/L，LDL-C為(2.87±0.97) mmol/L，hs-CRP為1.64(0.03～3.71)mg/L，HbA1c為(4.97±1.02)%，腰椎骨密度為(1.049±0.119) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.948±0.107) g/cm2。

所有受試者在入選時的臨床資料經Pearson檢驗分析，年齡、ALP與腰椎及股骨頸骨密度均呈負相關關系，BMI與腰椎及股骨頸骨密度均呈正相關關系。血UA水平與腰椎骨密度呈正相關關系。TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c與骨密度無明顯相關性(表1)。

2.2 分組比較

根據入選時UA水平將受試者分為正常組與HUA組。分組后，不同組別血尿酸水平仍與腰椎骨密度呈正相關關系，見表2。

正常組入選70例，在1年的觀察期內共退出29例，退出率為41.42%，退出原因均為個人意愿要求退出，不再參加隨訪復查。正常組共完成41例，入組時平均年齡為(38.37±3.46)歲，BMI為(20.94±1.47) kg/m2，UA為(288.64±49.50) μmol/L，腰椎骨密度為(0.980±0.140) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.909±0.093) g/cm2。觀察1年后BMI為(21.03±1.03) kg/m2，UA為(238.05±25.37) μmol/L，腰椎骨密度為(1.033±0.092) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.890±0.140) g/cm2。組內前后比較BMI、UA、BMD、ALP、TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c等指標的變化均無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表1 受試者骨密度的影響因素分析

注：*P<0.05，差異有統計學意義。

表2 不同尿酸水平與骨密度的相關性

注：*P<0.05，差異有統計學意義。

表3 兩組臨床資料比較

HUA組入選88例，在為期1年的生活方式干預中，共退出50例，退出率56.8%。退出原因為不能堅持推薦的飲食和運動方式或無法提供相關記錄者39例(78.0%)，生活方式干預效果不達標者9例(18.0%)，個人意愿要求退出不再隨訪2例(4.0%)。HUA組共完成38例，入組時平均年齡為(38.45±4.14)歲，HUA病程為(1.44±3.10)年，BMI為(22.14±1.01) kg/m2，UA為(455.87±39.75) μmol/L，腰椎骨密度為(1.091±0.085) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.956±0.067) g/cm2。按照預定生活方式干預方案觀察1年后，BMI為(22.00±1.12)kg/m2，UA為(288.27±37.45)μmol/L，腰椎骨密度為(1.077±0.097)g/cm2，股骨頸骨密度為(0.943±0.092)g/cm2。組內干預前后比較，BMI、腰椎及股骨頸骨密度的變化差異無統計學意義(P>0.05)，UA、TG、LDL-C、hs-CRP較干預前下降，且差異具有統計學意義(表3)。

入組時，HUA組UA高于與正常組，差異有明顯統計學意義(P<0.01)；在生活方式干預后，HUA組的各項觀察指標與正常組比較差異無統計學意義(表3)。

3 討論

氧化應激影響骨代謝，是骨質疏松發生的獨立危險因素之一[4]。人體內氧化應激增加或者抗氧化能力下降均可能導致骨質疏松。尿酸作為人體內重要的抗氧化劑，參與氧化還原反應，有抗氧化、抗DNA損傷作用。多項研究已經證實較高水平的尿酸對于骨量的維持起保護作用[5-6]。

雖然相對高的尿酸水平有利于骨量的保持，但是異常升高的尿酸可以在關節處形成尿酸結晶，增加骨破壞，影響患者生活質量。更重要的是，大量研究揭示了高尿酸血癥是2 型糖尿病、高血壓病、心血管病、慢性腎病等發生、發展的獨立危險因素[3,7-8]。基于這些原因，降低尿酸水平又顯得十分必要。

在我國，HUA 的流行總體呈現逐年升高的趨勢，筆者希望通過研究找到既可以控制尿酸水平來降低上述疾病的風險同時又不增加骨質疏松風險的方法，而不是簡單的“兩害相較取其輕”。鑒于我國HUA人群男性高于女性，沿海高于內陸，而且呈現年輕化的趨勢[3]，本研究選擇青年男性作為研究對象。

本研究中，青年男性血UA水平與骨密度呈正相關關系，這與國內外學者的研究結果一致[5-6，9]。UA與TG呈正相關關系，也驗證了其他學者的研究結論[10-11]。而其他生化檢測指標未呈現與尿酸的顯著相關可能受到入選患者年齡、體重限制及樣本量較少的影響。在相關性分析中，ALP與骨密度呈負相關關系。由于ALP是廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織的一組同功酶，考慮本研究中ALP與骨密度的相關性可能來源于骨細胞的ALP3的影響。本研究入選受試者來源于體檢人群，檢驗項目未能包含骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，故未能通過BALP的變化趨勢更好地評估生活方式干預前后骨代謝情況[12]。

本研究中，在為期1年的生活方式干預治療后，HUA患者除UA達標外，同時TG、LDL-C、hs-CRP等指標也有所改善。這證實了基于飲食控制、適當運動、戒除不良嗜好的生活方式干預措施有助于改善機體多種代謝異常及慢性炎癥[3,8,13]。

本研究中，雖然在生活方式干預下患者的UA降低，但骨密度并未隨之出現顯著下降。分析原因可能為：(1)包括中等強度運動在內的生活方式干預措施可能提供了適當的力學刺激，有助于骨量的維持。(2)由于鼓勵HUA患者進行戶外運動，接受日照時間延長有助于增加體內維生素D水平及保持正常的鈣磷代謝。(3)生活方式干預下脂代謝的改善，減少了體內氧化應激，有助于保持骨量。

因此，UA的檢測有利于骨質疏松癥的預防和篩查。對于低UA水平的患者則應當盡早檢查骨密度并進行干預治療。而基于飲食、運動的生活方式干預措施有助于改善青年男性HUA患者的多種代謝異常，在短期之內對骨密度無不良影響。對于女性及老年患者，單純生活方式干預是否會影響骨量，以及聯合苯溴馬隆、別嘌呤醇以及非布司他的降UA方案是否會帶來對骨密度的影響是筆者正在和即將進行的研究。