輸血超敏反應臨床研究進展

李廣秋 袁建喜

輸血不單是臨床治療重要組成部分，同時也是治療疾病和搶救的重要手段之一。但輸血不良反應和輸血相關傳染性疾病隨時都有在臨床治療過程中發生的可能。要想很好地預防輸血不良反應，定期調查分析輸血反應是預防發生的重要方法[1]。輸注血漿成分引起的輸血過敏反應（Ⅰ型速發性變態反應）和血漿成分中IgG和IgM類抗體引起輸血類過敏反應（Ⅱ型或Ⅲ型超敏反應）是常見的輸血超敏反應形式，所有輸血反應中輸血超敏反應發生率排第二。血漿輸注過敏反應率最高，為1%～3%。雖然輸血超敏反應的急救措施沒有顯著變化，但在該反應病理生理學上取得了一些進展。本文結合國內相關文獻研究進展，對該反應的發生機制、病因學、臨床概況、預防性治療做出淺析。現報道如下。

1 輸血超敏反應的病因學

1.1 血漿蛋白的輸入 遺傳多態性造成異個體的血漿蛋白結構存在差異，存在異體血漿輸注導致發生輸血反應的可能。如屢次給不存在某種血漿蛋白的患者輸入普通的血漿制品，可引起患者發生輸血過敏反應或類過敏反應。

1.1.1 IgA同種免疫 IgA缺乏癥作為一種已知病因最為明確的輸血類過敏反應，在1968年已經報道[2]。抗IgA抗體分為類特異性和限制特異性兩大類，多為IgG型，抗原抗體反應激活補體從而釋放出C5a、C3a等，引起類過敏反應[2]。類特異性抗IgA患者血清中無IgA，產生的抗IgA與所有IgA可產生反應，血清中滴度較高；限制特異性抗IgA患者的IgA含量正常或偏低，但缺乏某一種IgA亞類，產生的抗IgA有局限性，僅僅與相應缺乏的亞類IgA（如IgA1或IgA2）產生反應，血清中滴度較低。

1.1.2 結合珠蛋白（haptoglobin，Hp） 輸入血漿制品多次的Hp缺乏癥患者可產生針對結合珠蛋白的抗體。4 138例案例顯示：由抗結合珠蛋白抗體引起的類過敏反應比抗IgA高6倍，且在這些患者血清中都檢出IgE與IgG抗Hp抗體[3]。類似研究報道，在中國人群中尚未見。

1.1.3 IgG和IgM同種異型抗體 異個體間IgG重鏈（γ鏈）抗原性存在差異，輸血或者多次妊娠產生同種異型抗體（抗Gm），再次給予血漿或免疫球蛋白成分輸入，可引起輸血超敏反應[4]。

1.1.4 被動獲得抗體 多次妊娠的經產婦和過敏體質者輸血時被動獲得與體內相應的抗原匹配的抗體，可引起超敏反應[5]。用IgA缺乏的獻血者中的含抗IgA抗體的血小板輸注，發生反應的概率并未增加[6-7]。

1.2 血漿蛋白衍生物的輸入

1.2.1 白蛋白 輸注白蛋白主要引起類過敏反應，多次輸注白蛋白給過敏體質者，可引起Ⅰ型變態反應[8]。另外，人血漿中含有激肽系統的血管活性物質，若輸注含有激肽釋放酶原激活物（PKA）的白蛋白，可導致血壓下降、面部潮紅、呼吸困難等[9]。

1.2.2 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig） Ig制劑多作用于IgA缺乏癥者，引起過敏反應[10]。靜注Ig導致免疫球蛋白同種免疫，激活補體同時產生血管活性物質和致敏毒素以及炎性介質，釋放纖維蛋白溶酶、血管舒緩素、PKA等，是產生超敏反應的主要原因。此外，較正常人而言，低丙種球蛋白血癥患者輸注免疫球蛋白制劑更易發生過敏反應，即使采用肌注方式亦易發生[10]。

1.3 血小板輸注 近幾年的研究發現，因血小板成分輸注而引起的超敏反應占比最大[6]。有研究報告發現，血小板成分輸注引起超敏反應約占0.01%，遠超FFP成分輸注（0.003%）和紅細胞成分輸注（0.002%）[11]。對于這一現象，一種猜測是白細胞衍生的細胞因子因血小板室溫振蕩儲存導致濃度增高。但研究發現，無論去不去白或血漿的血小板引起的過敏和發熱反應發生率相似[12]。鑒于此，正是去白細胞方法無法有效降低高反應率的原因。

1.4 過敏體質和特應原 將使用過青霉素的供者血液輸入青霉素過敏者，過敏者體內的青霉素型特異性IgE抗體可通過激活肥大細胞引起嚴重過敏。該過敏反應發生率為0.017%～0.04%，是醫源性嚴重過敏反應的第2大原因[13]。此外，鎳過敏的受血者使用鎳制品的輸血器后也可引起過敏反應。

2 輸血超敏反應的發生機制

經典IgE介導的輸血過敏反應，一般也稱“過敏反應”，包括全身性輸血過敏反應和無并發癥的輸血過敏反應；其他機制（非IgE抗體）介導的輸血類過敏反應與前者不易區分，故通稱“輸血過敏反應”[14]。

2.1 經典IgE介導的輸血過敏反應 目前已理清該反應的機制，由機體致敏逐漸過渡到激發階段，再到效應階段，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒產生多種炎癥介質，最終導致過敏反應的發生。研究發現，組胺是肥大細胞產生的主要介質之一。在濃縮血小板和少漿紅細胞的血漿里也檢驗出組胺水平增高。血液儲存的時長與輸血過敏反應概率的概率成正比。儲存過程中，MIP-1α、IL-8等化學趨化因子也會升高，招募和激活嗜堿性粒細胞釋放組胺。此外，由濃縮血小板中衍生的調節正常T細胞表達分泌因子（Regulated upon activated normal T cell expressed and secreted，RANTES）的濃度升高和儲存血液過程中產生的細胞因子都可增加輸血過敏反應發生率。

2.2 IgG和IgM抗體介導的輸血類過敏反應 輸血類過敏反應與過敏反應的發生機制相似，但不涉及IgE抗體。輸血類過敏反應主要通過IgG和IgM抗體形成免疫復合物從而導致補體激活，產生C3a、C4a、C5a等過敏毒素，并激活肥大和嗜堿性粒細胞。另外，IgG4的亞類抗體結合到肥大細胞和嗜堿性粒細胞的Fc受體上，結合過敏原，介導細胞的活化和脫顆粒[15]。IgA以外的其他血漿蛋白的缺乏（補體、vWF因子、結合珠蛋白的缺乏等）也可引起過敏反應或類過敏反應，IgA同種免疫成為最典型的輸血類過敏反應例子。

2.3 血小板導致的輸血超敏反應 同肥大細胞作用原理一樣，血小板表面固有表達（Fc段ε受體Ⅰ和Ⅱ）與特異性IgE結合而被激活[16]。釋放或代謝產生5-羥色胺、血小板第4因子、血小板活化因子、RANTES、β-血小板球蛋白等多種生物活性介質，從而導致血管通透性增強及白細胞的招募和聚集，同時加快血小板激活。研究證明，血小板第4因子還會參與堿性粒細胞和肥大細胞組胺的釋放[17]。板活化因子具有充當引起過敏性休克活動介質的可能，動物實驗結果證明，青霉素引起的全身性過敏反應，循環中血小板活化因子水平升高迅速[18]。血小板活化因子拮抗劑和抑制物則可避免血小板活化因子誘導和過敏性休克導致的死亡[19]。肥大細胞缺陷的小鼠實驗證實，沒有肥大細胞的參與，血小板介導的超敏反應仍能發生[20]。有研究顯示，參與超敏反應和血小板活化的可能還有血小板表面的趨化因子受體[21]。研究表明，導致高反應率的也可能是血小板膜衍生微顆粒[22]。正常生理條件下，經血小板活化后，帶負電荷的磷脂酰絲氨酸和帶負電荷的磷脂酰乙醇胺翻轉到膜表面或微顆粒膜外，以助于激活凝血途徑。然而帶負電荷的血小板微粒膜表面也助于激活補體途徑，可引起超敏反應。有些患者傾向于對含量高并滲透性強的負電荷分子引起的超敏反應，而反應過程中抗原抗體并未參與。

3 輸血超敏反應的臨床概況

3.1 臨床分型及臨床表現 輸血超敏反應可從臨床表現上分為無并發癥的輸血過敏反應和嚴重過敏反應或類過敏反應兩大類。前者發生率高，發生率為1%～3%，主要伴有較輕的全身或局部皮疹、皮膚瘙癢，無發熱伴寒戰；可用抗組胺治療快速緩解。后者發生率低于前者，為0.1%～0.2%，多為全身性嚴重反應，涉及消化、呼吸系統和心血管等，常伴隨喉頭水腫、低血壓、支氣管痙攣等臨床表現，發熱伴寒戰。有的患者甚至出現過敏性休克，發生率為0.002%～0.005%，可導致死亡[22]。以上兩種反應為同一體的不同組成部分，過敏體質的患者發生反應的概率更高。

3.2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反應 在一定條件下，抗原性物質作用于機體，會產生特異性抗體或致敏淋巴細胞，如果與進入的抗原再次結合，可導致機體生理功能紊亂及組織損害的免疫病理反應[23]。變應原作為導致該反應的抗原性物質，分為完全抗原和半抗原。花粉、異種動物血清、寄生蟲、組織細胞、動物皮毛、微生物等稱為完全抗原，非那西汀、磺胺、青霉素等藥物，或生漆等低分子物質稱為半抗原。超敏反應又因不同性質的反應原、參與因素、進入途徑、個體反應性和發生機制的不同而差異。（1）Ⅰ型超敏反應：機體進入反應原后，會有選擇的引誘特異性B細胞產出免疫球蛋白，與嗜堿性粒細胞表面的FcεRI或肥大細胞結合，使機體致敏，當抗原再次進入機體時，會和已結合在致敏靶細胞上的免疫球蛋白特異性結合，出現細胞脫顆粒反應，從而導致毛細血管擴張、平滑肌收縮、腺體分泌增加等一系列病理變化[24]。（2）Ⅱ型超敏反應：抗體與靶細胞膜上的相應抗原結合后，可通過抗體的ADCC和調理作用、補體作用和刺激或阻斷靶細胞等三條途徑殺傷靶細胞，主要引起輸血反應、免疫性血細胞減少癥、新生兒溶血癥等疾病。（3）Ⅲ超敏反應：循環免疫復合物是引起組織損傷的始動因素，損傷主要引起類風濕性關節炎、血清病、過敏性休克樣反應、系統性紅斑狼瘡、毛細支氣管炎、感染后腎小球腎炎等疾病[25]。（4）Ⅳ超敏反應：是一種無關補體和抗體，以細胞變性壞死及單核細胞浸潤為主要特征的超敏反應，包括接觸性皮炎、傳染性超敏反應、結核菌素反應、移植排斥反應等臨床疾病。

4 輸血超敏反應的預防治療

一旦輸血超敏反應發生，應立刻停輸血液，輸注氯化鈉注射液保證靜脈輸液暢通，可給予抗組織胺藥物以有效減輕超敏反應。針對有反應史的成年患者，讓其在輸血前1 h及輸血時兩個時間段各口服50 mg苯海拉明；若輸血后仍意外發生超敏反應，輕度可采取另一靜脈注射撲爾敏10 mg或苯海拉明25 mg；重度可皮下注射1∶1 000腎上腺素0.4 mL；過敏休克可選擇1∶1 000腎上腺素0.1 mL緩慢靜脈注射；發生會厭水腫，立即實施氣管切開或喉插管術，并注射氫化可的松。對有反應史的患者輸血時應注意：不選用有過敏史及注射過或服用過藥物的獻血者血液；排除使用含有抗IgA或抗HLA陽性的經產婦或有輸血史的獻血者血液；儲備缺IgA血液，便于提供給缺IgA患者使用；禁用血漿制品和血漿，使用冷凍紅細胞、洗滌紅細胞或洗滌濃縮血小板。

輸血過敏反應作為一種由多種誘因引起，具有不同發病病因及機理的臨床綜合征。由于目前只掌握了少部分有關輸血超敏反應的病因和發生機制，因此還沒有非常全面和可行的檢測方法。在現有進展的基礎上，深層次掌握發生機制，研制靈敏度更高的檢測方法，對提高診斷率、減少發生率、改善或建立更為有效的防治策略，具有積極的意義。

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