胰島素樣生長因子1對2型糖尿病合并骨質疏松中骨鈣素表達的影響

馬子陽 吳獻毅 張彥軍 鄧強 李中鋒 彭冉東

1. 甘肅省蘭州市榆中縣中醫院，甘肅 榆中 730100

2. 甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

3. 甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

糖尿病是當前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一[1]，近年來在全球范圍內呈現出逐年上升的趨勢。特別是與代謝障礙和肥胖密切相關的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，給社會造成了極大的經濟負擔。自Albright于1948年首次提出糖尿病可致骨改變后，糖尿病繼發引起的骨質疏松(osteoprosis，OP)越來越受到人們的重視[2]。OP作為糖尿病在骨骼系統中出現的較為嚴重的慢性并發癥，極大地影響著患者的生活質量和生命健康[3-4]。近年來細胞因子在T2DM合并OP (type 2 diabetes with osteoporosis，DOP)中的作用受到越來越多的關注，胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在刺激骨細胞分化增殖、骨量維持及骨骼的生長發育等方面起到了非常重要的作用[5]。骨鈣素(osteocalcin，OC)是成骨細胞功能和骨質礦化的特殊標志物，對OP的診斷具有重要意義。本文從IGF-1對OC表達的影響方面進行分析，以探討在DOP中IGF-1和OC的相關性。

1 2型糖尿病合并骨質疏松

T2DM是由多種病因引起的一組以糖代謝紊亂為主要臨床表現、以慢性高血糖為特征的一種影響全身的代謝性疾病[6]。OP是以骨吸收增多，骨形成減少為特征，骨組織微結構破壞從而導致骨的脆性增加和骨折風險增加的代謝性骨病。T2DM患者由于長期高血糖引起的高滲狀態易導致滲透性利尿，此過程可以促進鈣磷的排出并抑制鈣磷的重吸收，內環境中的低鈣狀態會刺激甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的分泌，而高血糖可致PTH的敏感性降低，最終引起PTH升高從而動員骨鈣入血，使骨密度降低；T2DM的病程越長，高滲狀態的毒性就越大，從而引起OP的風險也就越高[2]。有報道顯示[7]，長期高血糖形成的糖基化終末產物，會促進IL-1、IL-6及轉化生長因子-α(TGF-α)等細胞因子的釋放，從而導致OP。DOP是糖尿病在骨骼系統的慢性并發癥。

2 胰島素樣生長因子1與2型糖尿病合并骨質疏松

DOP 的發生有很多因素，其中IGF-1在近年來受到較多的關注，IGF-1是一類含70個氨基酸的單鏈多肽，大約80%的IGF-1由肝臟合成，但大量其他的細胞和組織在不同的發育階段均有IGF-1的表達，IGF-1是調節骨細胞功能和代謝的重要因子，多項研究表明[8-9]IGF-1能夠促進成骨細胞分化增殖、骨骼生長發育，同時也能介導PTH等其他內分泌因子調節骨骼生長[10]，并且能以自分泌的方式刺激骨基質的合成和成骨細胞的復制，劉潤萍等[11]的實驗研究證實，IGF-1作為骨生長的刺激因子，可使成骨細胞的活性增強，刺激骨細胞進行有絲分裂，抑制骨膠原的降解，在骨形成過程中和維持骨量方面有重要作用。

近年來人們對DOP進行了深入的研究發現[12]， IGF-1在成骨細胞和破骨細胞上均存在受體，其通過與受體結合激活酪氨酸蛋白酶，促進胰島素受體底物磷酸化，從而調節成骨細胞和破骨細胞的增殖和分化。它既能促進成骨細胞的形成，也可促進破骨細胞的吸收，從而促進骨轉換，所以它是維持成骨細胞與破骨細胞之間動態平衡最重要的生長因子[13]。多項研究證實低水平的血清IGF-1是骨折發生的重要危險因素，在老年人群中，骨折風險隨著IGF-1水平的降低而增高[14]，尤其是脊柱骨折和髖部骨折。高血糖狀態能夠抑制IGF的釋放，使血中IGF含量減少，研究發現在糖尿病患者中IGF-1水平均有不同程度的降低[15]。Fini等的研究表明，正常情況下IGF-1可促進成骨細胞的增殖、分化和成熟；但當IGF-1不足時，則骨形成減少，骨密度降低伴骨折風險增加。所以糖尿病患者若長期處于高血糖狀態，則IGF-1合成和分泌減少，影響骨形成減少，導致骨質疏松的發生。

3 2型糖尿病合并骨質疏松與骨鈣素

OC是由成骨細胞產生和分泌的一種非膠原蛋白，能夠反映成骨細胞的活性，在骨組織含量豐富，大部分沉積在骨基質。OC的主要功能是維持骨正常的礦化速率，抑制生長軟骨礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石晶體的形成，并增加破骨細胞的募集和分化，從而刺激骨的吸收，是骨形成和骨轉換的特異性標志物。

T2DM患者長期的高血糖可以引起一系列的后果，其中對骨的合成和吸收也有一定的影響。Lee及Ferron的研究結果顯示[16-17]，在T2DM患者中血糖越高，則OC越低。血糖高的T2DM患者因胰島素不足對成骨細胞上胰島素受體的作用減弱，從而使成骨細胞攝取核酸、氨基酸及膠原纖維不足，使其合成和分泌OC的量減少[18]。胰島素不足同時也可使1，25-(OH)2D3合成減少，進而減弱1，25-(OH)2D3對成骨細胞合成及分泌OC的促進作用，導致OC的降低。由此可知，OC在T2DM的發生發展中有一定的作用，又由于長期高血糖可致OP的發生，所以OC與DOP之間存在一定相關性。王雙等[6]在研究OC在DOP中的意義時發現，與骨量正常組相比骨量減少組及OP組患者的OC水平均增高，并且OC與骨密度呈負相關，這說明在DOP中隨著骨密度的減少，OC水平在增高，這與以往的研究結果可能不盡一致，趙俊杰等[19]通過對T2DM患者血清骨代謝生化指標進行觀察發現原因可能是在DOP早期，剛合成的OC不能正常沉積入骨，直接進入血液的量增加所致；但在DOP后期，由于成骨細胞的功能衰退，因此合成OC的量減少。所以可以根據OC來判斷DOP的發生發展。

4 胰島素樣生長因子1與骨鈣素

有研究表明[20]，DOP患者在骨折愈合過程中，局部骨痂組織中IGF-1含量明顯降低，成骨細胞增殖能力也明顯下降。成骨細胞是骨形成和重建過程中重要的功能細胞，它的增殖、分化受多種因子的調節，由于成骨細胞具有胰島素和IGF-1受體，胰島素和IGF-1與之結合后能促進成骨細胞增殖、分化，而在糖尿病患者中由于缺乏胰島素和IGF-1，使骨形成的可能性降低、骨密度下降同時增加骨折的風險[21-22]。并且一旦發生骨折，由于糖尿病患者缺乏胰島素和IGF-1從而影響了成骨細胞的生成，高血糖狀態引起的鈣重吸收減少以及高皮質醇抑制膠原合成等諸多因素從而影響骨折的愈合。OC是成骨細胞產生和分泌的骨非膠原蛋白，是能夠反映成骨細胞活性的特異而敏感的標志物，在DOP患者中，由于受IGF-1的影響成骨細胞的含量降低，所以OC含量也相應減少。

俞文華等[23]用IGF-1對大鼠成骨細胞ROS 17/2.8進行干預，得出了與增殖有關的原癌基因及OCmRNA表達明顯增強的結果。馬艷芬等[24]在一定條件下對人成骨樣細胞MG63進行體外培養，用胰島素、IGF-1進行干預，并用17-β雌二醇做陽性對照，觀察藥物干預對MG63細胞OC基因表達的影響時發現，胰島素、IGF-1和17-β雌二醇一樣，均具有顯著促進MG63細胞分化的作用，且在一定濃度范圍內，OCmRNA數量隨藥物濃度的增加而呈逐漸升高的趨勢，其量效呈線性關系。李溪等[20]在研究糖尿病骨折大鼠骨痂組織中IGF-1對成骨細胞增殖和骨鈣素表達的影響時，經過6周的觀察研究發現，用X射線檢測不同時期各組骨折愈合情況，結果X線片顯示胰島素組和IGF-1組骨痂生成量多，骨折愈合情況明顯優于模型對照組。在光鏡下觀察各組骨痂內成骨細胞數量發現，胰島素組和IGF-1組骨痂內成骨細胞數量明顯多于模型對照組。用免疫組化測定血清骨鈣素表達時發現，各組間血清骨鈣素均成上升趨勢，在第2周達峰值，第4周下降，至第6周進一步下降，但模型對照組血清骨鈣素升高幅度明顯低于正常對照組、胰島素組和IGF-1組，正常對照組、胰島素組和IGF-1組骨鈣素差異無顯著意義。得出IGF-1有與胰島素相當的作用，可以提高血清骨鈣素水平，促進成骨細胞增殖，利于骨折愈合。

5 小結

T2DM是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，隨著對T2DM研究的不斷深入，人們發現T2DM與患者骨量丟失、骨密度降低繼發引起的骨質疏松密切相關，并且提出了DOP的概念。DOP可引發患者長期的軀體疼痛、變形甚至骨折，不僅給患者生活帶來極大不便，影響其生活質量，而且給患者及其家庭造成了沉重的經濟負擔。IGF-1缺乏使骨形成的可能性降低，骨折風險增加，目前關于IGF-1與OC的諸多研究均表明，IGF-1能以濃度依賴方式增加OC水平，促進成骨細胞增殖，這一研究的提出，將為DOP的預防和治療，甚至DOP患者骨折的加速愈合，提供新的思路和治療靶點。但關于IGF-1治療DOP患者后的療效評價尚有待于大樣本、多中心進一步的深入研究來證實。