乳腺癌乳房全切術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素

李良平

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院甲狀腺乳腺外科，湖北 宜昌 443003)

局部區(qū)域復(fù)發(fā)(LRR)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是伴乳腺癌患者終身的風(fēng)險事件，LRR可能造成患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔1〕。乳房全切術(shù)作為乳腺癌患者手術(shù)切除方式的一種，對于原位癌或較小腫塊具有較好的應(yīng)用價值〔2〕。本研究旨在探討乳腺癌患者乳房全切術(shù)后LRR和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2005年4月至2015年3月收治的178例接受乳房全切術(shù)的乳腺癌患者，均經(jīng)影像學(xué)和(或)病理診斷確診，年齡均<75周歲且期望生存時間≥1年，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，腫瘤單發(fā)或僅限于1個象限，同時排除在手術(shù)切除前接受了術(shù)前化療或放療的患者，均已簽署知情同意書。患者均為女性，平均年齡(51.9±13.4)歲；其中<45歲74例，≥45歲104例；伴高血壓60例；腫瘤大小>5 cm 70例，≤5 cm 108例；有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移66例，無轉(zhuǎn)移112例；切緣陽性69例，陰性109例；腫瘤位于外上象限120例，非外上象限58例；浸潤性導(dǎo)管癌123例，其他類型(含小葉癌、導(dǎo)管內(nèi)癌等)55例；組織學(xué)分級G1 44例，G2 63例，G3 71例；TNM分期Ⅰ期49例，Ⅱ期61例，Ⅲ期68例。根據(jù)具體情況在術(shù)后未給予或給予統(tǒng)一的放療方案及含蒽環(huán)類的化療方案，且治療期間未出現(xiàn)肝、腎功能異常，耐受均可，無合并用藥。

1.2方法 上肢外展并根據(jù)乳房大小設(shè)計切口：胸部寬且乳房豐滿者可在第2～6肋間做縱向梭形切口；胸部瘦窄者可酌情做橫式梭形切口。原位癌或早期腫瘤，切緣應(yīng)距腫瘤5 cm；切開皮層和皮下組織，在脂肪層銳性解剖分離兩側(cè)皮瓣，內(nèi)至胸骨緣，外至胸大肌外側(cè)緣，注意腋前部的副乳腺應(yīng)包括在切除范圍之內(nèi)；沿胸大肌筋膜表面分離乳腺組織，可酌情自內(nèi)上方至外下方腋前線處，將乳腺組織切除；遇胸壁的血管穿支需仔細(xì)止血，肋間、胸廓內(nèi)動脈應(yīng)縫扎止血，滲血多的創(chuàng)面用濕熱紗布覆蓋有利于止血，若切口中部縫合張力較大，可適做潛行分離；乳房組織切除后，清洗創(chuàng)口，清除殘留的血凝塊、脫落的脂肪和結(jié)締組織，在切口最低位或切口外側(cè)方戳孔置入有側(cè)孔的引流管或橡皮卷，妥善固定在皮膚上或用安全針固定于引流物上以免脫位，大的殘腔內(nèi)宜用負(fù)壓引流管，引流效果更好；按層縫合皮下組織和皮膚，如病人屬瘢痕體質(zhì)，其切口可略呈Z形，愈合情況較好，切口用紗布墊適當(dāng)加壓包扎，24～48 h后取出引流管。術(shù)后根據(jù)具體情況考慮給予全身化療或局部放射治療。

1.3隨訪 隨訪時間7～120個月，中位隨訪時間44個月。其中有5例要求退出本隨訪研究，隨訪率達(dá)97.2%(173/178)；主要隨訪內(nèi)容為乳腺癌患者術(shù)后3年的LRR、術(shù)后5年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及相應(yīng)的生存率，隨訪方式主要通過門診和電話。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗，生存模型建立及分析為Kaplan-Meier乘積限法，對生存的影響因素行COX比例模型回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果 術(shù)后LRR 18例，復(fù)發(fā)時間為術(shù)后10～89個月，中位時間30個月；術(shù)后滿3年者148例，3年復(fù)發(fā)率為9.5%(14/148)，3年總生存率為91.9%(136/148)。術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30例，轉(zhuǎn)移部位為肺、骨和肝，轉(zhuǎn)移時間為術(shù)后8～98個月，中位時間31個月，其中先復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移13例(43.3%)，47例在3～5年失訪，5年轉(zhuǎn)移率21.8%(22/101)，5年總生存率84.2%(85/101)。見圖1。

圖1 隨訪患者的生存曲線

2.2術(shù)后放療與LRR 術(shù)后滿3年者單純?nèi)榉咳行g(shù)34例，手術(shù)加放療114例，術(shù)后無放療組3年復(fù)發(fā)率〔23.5%(8/34)〕顯著高于術(shù)后放療組〔5.3%(6/114)，χ2=8.181，P=0.004〕。

2.3術(shù)后放療切緣狀況與LRR 術(shù)后放療患者切緣陽性者和切緣陰性者3年復(fù)發(fā)率分別為13.3%(4/30)和2.4%(2/84)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.318，P=0.021)；對于未給予放療的患者，切緣陽性者和切緣陰性者的3年復(fù)發(fā)率〔18.5%(5/27)，42.8%(3/7)〕有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=10.231,P=0.001)。

2.4淋巴結(jié)受累術(shù)后化療與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 術(shù)后滿5年者單純?nèi)榉咳行g(shù)45例，術(shù)后加全身化療56例，兩者的5年轉(zhuǎn)移率〔26.7%(12/45)和21.4%(12/56)〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；其中腋窩淋巴結(jié)陰性60例，單純?nèi)榉咳行g(shù)者和術(shù)后加化療者的5年轉(zhuǎn)移率〔19.4%(6/31)和20.7%(6/29)〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；腋窩淋巴結(jié)陽性41例，乳房全切術(shù)和術(shù)后加化療者5年轉(zhuǎn)移率〔42.9%(6/14)和14.8%(4/27)〕差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.931，P=0.047)。

2.5術(shù)后生存滿5年者臨床參數(shù)與乳腺癌乳房全切術(shù)后3年LRR和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系 腫塊>5 cm、切緣陽性與LRR有關(guān)(P<0.05)；年齡<45歲、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級G3與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)；其余因素與復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P>0.05)。見表1。

表1 術(shù)后生存滿5年者臨床參數(shù)與乳腺癌乳房全切術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系(n)

2.6COX歸分析 以術(shù)后5年隨訪所獲完整生存資料101例為樣本，以有無死亡或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移結(jié)局為應(yīng)變量(賦值1=死亡或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，0=無)，進(jìn)行生存結(jié)局的危險因素的COX比例模型分析。納入?yún)f(xié)變量為年齡、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、切緣狀況。賦值：年齡：1=<45歲，0=≥45歲；腫瘤大小1=>5 cm,0=≤5 cm;腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：1=有，0=無；組織學(xué)分級：1=G3，0=G2及G1；切緣狀況：1=陽性，0=陰性；此外，將糖尿病因素也考慮進(jìn)來。接受乳房全切術(shù)患者其生存預(yù)后(無病生存期DFS)的危險影響因素是年齡(偏小)、有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(G3)及切緣狀況(陽性)(P<0.05)，其相對危險度RR均在2以上。見表2。

表2 COX比例模型回歸結(jié)果

3 討 論

乳腺癌乳房全切術(shù)由于其切除范圍有限，常可能因為以下原因?qū)е录膊∵M(jìn)展或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而治療失敗：發(fā)病年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)受累情況、組織學(xué)分級、切緣狀況、腫瘤分期和術(shù)后是否放化療等。國外有學(xué)者認(rèn)為復(fù)發(fā)可能既與發(fā)病年齡、周圍組織血管或淋巴管侵襲，又與充分有效的局部放療和切緣狀況密切相關(guān)〔3〕。

本研究提示乳腺癌患者在乳房全切術(shù)后應(yīng)當(dāng)給予充分和有效的局部放療，且應(yīng)當(dāng)盡量保證切除至切緣陰性，以有利于患者從局部放療中獲益，進(jìn)一步分析證明了切緣陽性可能是乳房全切術(shù)后患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一。因此，無論放療還是全身化療，目前切緣陽性者多傾向于再切除〔4〕。對于腫瘤>5 cm的患者，乳房全切術(shù)可能不能有效治療乳腺癌而造成腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)，這可能也與腫瘤體積較大對周圍組織血管侵襲程度更大有關(guān)。

本文發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與患者3年復(fù)發(fā)的關(guān)系明顯，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)。國外學(xué)者也認(rèn)為術(shù)后放療是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段之一〔5〕。同時，國外報道切緣陰性者5年復(fù)發(fā)率明顯低于切緣陽性者〔6〕。Cowen等〔7〕認(rèn)為受累切緣為導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤性導(dǎo)管癌的有相同復(fù)發(fā)風(fēng)險，放療不會明顯減少復(fù)發(fā)發(fā)生，這也與本研究隨訪結(jié)果一致。

目前LRR與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，Cowen等〔8〕稱局部復(fù)發(fā)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險性比無復(fù)發(fā)的要高2.5～4.4倍。van Langenberg〔9〕認(rèn)為復(fù)發(fā)就是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。本研究進(jìn)一步說明了LRR是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因或始動力，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證明。而對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問題，目前多認(rèn)為與腫瘤自身因素相關(guān)，如發(fā)病年齡、淋巴結(jié)受累、組織學(xué)分級和腫瘤分期等。本研究結(jié)果提示局部治療選擇對于乳房全切患者的重要性，在腋窩淋巴結(jié)陽性患者中，接受了術(shù)后全身化療者的5年轉(zhuǎn)移率明顯低于未接受化療者，這可能與腋窩淋巴結(jié)對化療更為敏感有關(guān)，所以乳房全切術(shù)后的淋巴結(jié)受累者應(yīng)當(dāng)接受術(shù)后全身化療，同時也提示淋巴結(jié)受累可能是乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期事件。

本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤分期與患者轉(zhuǎn)移率的關(guān)系，可能與未納入Ⅳ期患者有關(guān)，因為Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但是，本研究發(fā)現(xiàn)了年齡、淋巴結(jié)受累和組織學(xué)分級與轉(zhuǎn)移率的密切聯(lián)系，之所以年輕患者(<45歲)更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能與激素受體陰性率及組織學(xué)分級高有關(guān)〔10〕。

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