紅霉素聯合小劑量茶堿治療重度穩定期慢性阻塞性肺疾病的療效及對炎癥因子的影響

陳 慧 孫雪皎 王 豐 劉瓊霞 黃 尤 楊朝生

(柳州市人民醫院呼吸內科，廣西 柳州 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見肺病，具體發病原因尚不確切〔1〕。COPD會累及肺臟、心臟等重要臟器，而且還會導致全身不良效應，如骨骼肌功能不良、全身炎癥等。骨骼肌功能不良主要表現為骨骼肌的重量減輕；全身炎癥則主要表現為氧化負荷量異常升高，血液中的炎癥因子積聚、升高，炎性細胞也會活化水平升高〔2〕。COPD的全身不良效應可加劇患者的疾病程度，降低患者生活質量，預后也較差，抗感染治療是關鍵所在。糖皮質激素在COPD治療過程中經常應用，但是其不良反應也相對較大〔3〕。紅霉素具有抗炎作用，小劑量茶堿能減輕炎癥反應。本研究旨在探討紅霉素聯合小劑量茶堿治療重度COPD的療效及對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 將2014年8月到2016年6月門診收治的重度穩定期COPD患者60例作為研究對象，納入標準：入組患者均符合中華醫學會呼吸分會COPD學組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)〔4〕提出的COPD診斷標準，年齡≥40歲，既往或者現在有10年以上吸煙史，每年至少10包；患者肺功能檢查提示第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%Pred)為30%～50%，第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)數值均<70%，支氣管擴張試驗陰性；入選的患者均為重度穩定期COPD患者，若之前有急性加重，至少在1個月之前；近2 w內未應用茶堿、大環內酯類藥物等抗感染藥物。排除標準：①有其他呼吸系統疾病，如支氣管哮喘、閉塞性細支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎、肺囊性纖維化等；②患者有不穩定的心血管疾病病史；③對試驗用藥過敏，無法耐受整個研究過程；④在研究期間，因出現其他疾病或者嚴重不良反應等，需要更改治療方案的患者。按照隨機數字表法將患者分為聯合治療組(服用小劑量茶堿和紅霉素)、茶堿組和紅霉素組，聯合治療組20例，男11例，女9例，年齡40～80歲，平均(58.3±3.1)歲；茶堿組20例，男10例，女10例，年齡40～80歲，平均(58.2±2.9)歲，紅霉素組20例，男10例，女10例，年齡40～79歲，平均(57.9±2.8)歲，各組年齡、性別比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 三組患者均按平時治療方案(舒利迭50/500，1吸2次/d)吸入治療。茶堿組加用茶堿緩釋片(廣州白云山光華制藥股份有限公司，生產批號：20141211，規格：0.1 g)0.1 g，每天2次口服；紅霉素組加用紅霉素(大連美羅大藥廠，生產批號：20141218，規格：125 g)每次1片，每天3次口服；聯合治療組加用茶堿緩釋片每次1片，每天1次和紅霉素每次1片，每天1次。三組均治療6個月。

1.3觀察指標 治療前、治療3個月、6個月后檢測對患者肺功能，包括FEV1/FVC、FEV1%Pred；治療前、治療3個月、6個月后應用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評估患者生活質量，SGRQ評分包括呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響3個功能評分共有50項，分數越高患者生活質量越差〔5,6〕；治療前、治療3個月、6個月后應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測外周血CRP、IL-8、TNF-α的水平及痰液的中性粒細胞數量和中性粒細胞彈性蛋白酶水平，檢測所用試劑盒均由上海生物科技公司提供，并觀察患者不良反應情況。

1.4統計學方法 應用SPSS17.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1各組肺功能比較 治療前三組FEV1/ FVC、FEV1%Pred比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后三組FEV1/ FVC、FEV1%Pred較治療前增加，且治療6個月后高于治療3個月后(P<0.05)；治療3個月、6個月后聯合治療組高于茶堿組和紅霉素組(P<0.05)，茶堿組與紅霉素組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同治療時間各組肺功能比較(%，

與治療前比較:1)P<0.05；與治療3個月后比較:2)P<0.05；與同期茶堿組比較:3)P<0.05，與同期紅霉素組比較:4)P<0.05；表3同

2.2各組SGRQ評分比較 治療前三組呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后，三組SGRQ各項評分較治療前均降低(P<0.05)，且聯合治療組呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響評分均低于同期茶堿組和紅霉素組(P<0.05)。見表2。

表2 不同治療時間各組SGRQ各項評分比較(分，

與治療前比較:1)P<0.05，與同期茶堿組比較:2)P<0.05，與同期紅霉素組比較:3)P<0.05

2.3各組炎癥因子、中性粒細胞數量和中性粒細胞彈性蛋白酶水平比較 治療前三組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后，三組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平較治療前均降低(P<0.05)，且治療6個月后低于治療3個月后(P<0.05)。治療3個月、6個月后聯合治療組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平均低于同期茶堿組和紅霉素組(P<0.05)。見表3。

2.4不良反應比較 茶堿組不良反應發生率為10.0%，其中1例惡心，1例心律失常；紅霉素組不良反應發生率為10.0%，其中1例惡心，1例嘔吐；聯合治療組不良反應發生率為15.0%，其中2例惡心，1例嘔吐。三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 不同治療時間各組炎癥因子比較

3 討 論

現階段，大環內酯類藥物被廣泛關注，尤其是其抗炎、免疫調節作用，已經被應用于臨床，小劑量大環內酯類藥物〔7〕(如羅紅霉素、14環紅霉素、15環的阿奇霉素及克拉霉素)治療支氣管炎、肺纖維化疾病等效果顯著，在COPD的治療過程中也具有較好的效果，其能有效降低肺部炎癥反應，改善全身炎癥反應〔8，9〕。研究表明〔10〕，小劑量紅霉素長期應用治療COPD能減少患者痰液中炎癥因子IL-8，且能有效降低COPD患者急性加重次數；體外細胞研究顯示，紅霉素能有效提高單核細胞(HDAC2)的活性，尤其是氧化應激作用下效果顯著，還可以減少炎癥因子合成。另有研究證明〔11〕，氧化應激作用下，HDAC2可通過大環內酯類藥物(EM-703)的作用從而增加活性，此時患者對糖皮質激素的抵抗作用相應減輕，所以大環內酯類藥物治療COPD患者，可發揮其抗炎及減輕激素抵抗的作用，使患者病情得到緩解。茶堿類藥物具有抑制磷酸二酯酶，提高氣道平滑肌細胞內環磷酸腺苷濃度的作用，在治療氣道阻塞性疾病效果明顯〔12〕；其作用機制為通過抑制腺苷受體拮抗腺苷而釋放IL-10，抑制核因子(NF)-κB的轉錄，從而降低炎癥因子的水平〔13〕。紅霉素及茶堿緩釋片均為臨床常用藥物，且費用低，容易被患者接受，且在各個級別醫院均能得到很好的應用，然而，大環內酯類藥物，尤其是紅霉素的胃腸道反應較為常見，且可能會因其非抗感染作用引起抗菌藥物的耐藥，茶堿的長期應用可能引起心律失常等嚴重不良反應〔14，15〕。

本研究顯示，紅霉素聯合小劑量茶堿治療重度COPD效果較好，分析其原因為：茶堿常用于治療COPD急性加重期及哮喘急性發作，具有平喘的功效，并可以抑制炎癥反應，降低炎癥因子水平，從而改善患者的臨床癥狀。紅霉素具有廣泛抗感染作用，能有效減輕糖皮質激素的抵抗作用，在治療COPD中發揮重要作用，兩者聯合效果更佳，可有效減輕患者的炎癥反應，提高其肺部功能，從而改善病情。研究還顯示，治療后聯合治療組生活質量評分和炎癥因子明顯改善，茶堿緩釋片在一定程度上能抑制炎癥反應，紅霉素可以有效降低炎癥反應，兩者聯合能改善氣道反應，降低炎癥反應，因此治療后聯合治療組炎癥反應明顯降低，外周血和痰液中炎癥因子水平較低，患者肺功能改善，治療效果明顯，因此對患者日常影響也會降低，患者生活質量提高，且三組不良反應比較無統計學意義，說明紅霉素聯合小劑量茶堿治療重度COPD安全性好。

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