DPP—4抑制劑臨床應用進展

韓云龍 于蘇國

【摘 要】二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）是一種新型二線口服降糖藥。通過維持胰高血糖素樣肽（GLP）-1活性，葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時增加胰島素敏感性，減慢胃排空，降低食欲和降糖作用被廣泛用于治療2型糖尿病及其并發癥。本文回顧了DPP-4i的臨床應用。

【關鍵詞】：二肽基肽酶-4抑制劑； DPP-4抑制劑； 2型糖尿病

【中圖分類號】R446.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）19--02

目前2型糖尿病的病因和發病機理的細節尚不明確，缺乏根治性治療方法。國際糖尿病聯合會（IDF）提出了治療2型糖尿病的五個關鍵點：糖尿病教育，飲食控制，體育鍛煉，藥物治療和血糖監測[1]。藥物治療包括口服抗糖尿病藥物和胰島素治療。治療糖尿病的口服藥物主要有以下類型，包括：胰島素促分泌素（包括磺酰脲類和非磺酰脲類），雙胍類，葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類和腸促胰島素。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是一種新型口服降血糖藥，從2型糖尿病的發病機制的多方面著手，被用于治療2型糖尿病及其并發癥。目前在美國批準了四種DPP-4i：阿格列汀，利格列汀，沙格列汀和西他列汀。 Vigletine已被批準在其他100多個國家使用。阿格列汀最近被批準在美國使用。本文主要討論DPP-4i的作用機理及臨床應用。

1 DPP-4i簡介

1.1 DPP-4i發展簡史

1906年，Moore等[3]開始用豬小腸提取物治療糖尿病患者。1928年，Zunz和LaBarre [2]發現注射小腸粘膜提取物降低血糖，這是由胰腺介導的。1932年，LaBarre [3]首次提出了“腸促胰島素”的概念。用來描述可以降低血糖但不刺激胰腺外分泌的腸粘膜提取物。

1.2 DPP-4的認識

DPP-4又稱為T細胞抗原CD26，是屬于脯氨酰寡肽酶家族的細胞表面蛋白酶，DPP4廣泛表達于細胞表面（肺，腦，胰腺，腎，血管，前列腺，子宮，胸腺，淋巴結和脾臟），包括上皮細胞，內皮細胞和免疫細胞，如自然殺傷細胞，淋巴細胞和單核細胞等[4]。 DPP-4抑制劑可通過抑制蛋白水解酶DPP-4的活性來減少其底物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解。GLP-1是人體內小腸L細胞分泌的一種激素，進食增加其分泌，它可作用于胰島β細胞，促進胰島素基因轉錄，胰島素合成和分泌，刺激β細胞增殖和分化，抑制β細胞凋亡，抑制分泌胰高血糖素的α細胞，天然GLP-1具有非常短的半衰期并且被DPP-4滅活以后產生不與經典GLP-1R結合的截短形式的GLP-1（9-36），對葡萄糖代謝沒有影響。

1.3 DPP-4抑制劑作用機理

DPP-4屬于DPP家族，由766個氨基酸組成，它是一種跨膜糖蛋白，相對分子質量為110 kDa。 DPP-4的基本結構主要包括：細胞外N末端區域，跨膜區域，細胞外區域。細胞外區域根據其結構和功能特征進一步分為α/β水解酶區域和八層β-螺旋區域。α/β水解酶區域由α/β水解酶折疊表示，并含有催化三聯體Ser630-Asp708-His740，其是DPP-4水解GLP-1的位點[5]。

2 臨床應用

2.1 降糖作用：口服西格列汀的藥物高峰時間為1～4h，半衰期為12.4小時。對于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，對體重無影響。維格列汀的峰值藥物劑量在口服給藥后約2小時，用50mg bid治療52周后，2型糖尿病患者的空腹血糖下降0.89mmol/L，HbA1c從基線值下降1%，體重沒有顯著變化。DPP-4抑制劑在臨床應用中更安全，胃腸道不良反應和低血糖罕見，患者耐受性良好。

2.2 抗炎作用：2型糖尿病也是一種低度全身炎癥性疾病，細胞內和血清CD26表達水平與葡萄糖控制水平相關。最近一項研究還表明[10]，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列汀（每日50mg）可降低炎性細胞因子的表達，并改善外周血單個核細胞的炎癥表型。在患有2型糖尿病的患者中用西他列汀（100mg qd）或維格列汀（50mg bid）治療2型糖尿病可降低血漿IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。此外，西他列汀（每日50毫克）也可顯著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管內皮功能，進一步發揮抗炎作用。

2.3 促進傷口修復：鄭宏庭團隊通過前期研究發現，DPP-4抑制劑作為一類經典的口服降糖藥，雖然被廣泛應用于糖尿病治療，但其可能對糖尿病并發癥存在正面或者負面的影響。在此基礎上，該課題組通過離體細胞和小鼠在體實驗進一步發現DPP-4抑制劑通過直接和間接作用使得皮膚上皮細胞具有更強的遷移能力，促進創面修復，加快糖尿病潰瘍愈合。此外，DPP-4抑制劑還能減少膠原合成和沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

3 結語

臨床研究證實，腸促胰島素可降低2型糖尿病患者的HbA1c和血糖水平。與傳統口服降糖藥相比，它可以有效控制血糖，改善胰島β細胞功能，促進β細胞增殖。最近的研究還表明它還可以保護心血管和抗氧化應激。然而，腸促胰素藥物在臨床實踐中的使用時間還不夠長，需要進一步確認藥物的長期療效和安全性。人們相信，隨著對腸促胰素作用機制和循證證據研究的深入，這類藥物將在糖尿病領域得到更廣泛的應用。

參考文獻

American Diabetes Association. 2010 diabetes health care standards [J]. Diabetes Care， 2010， 33： s11-s61.

紀立農，翁建平，盧菊明，等。中國2型糖尿病預防和治療指南（2013年版）[J]。中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498。

Moore B. Duodenal mucosal acid extract for the treatment of diabetes [J]. Journal of Biochemistry， 1906， 1（1）： 28-38.

Zunz E，La Barre J.Hyperinsulinémie consécutive a linjection de solution de secrétine non hypotensive[J].C R Soc Biol，1928（98）：1435-1438.

景飛，鄭冬梅，關慶波等。腸促胰島素治療2型糖尿病的作用及評價[J]。藥物評價，2013，（13）：28-31。