DPP—4抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

韓云龍 于蘇國

【摘 要】二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）是一種新型二線口服降糖藥。通過維持胰高血糖素樣肽（GLP）-1活性，葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)增加胰島素敏感性，減慢胃排空，降低食欲和降糖作用被廣泛用于治療2型糖尿病及其并發(fā)癥。本文回顧了DPP-4i的臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】：二肽基肽酶-4抑制劑； DPP-4抑制劑； 2型糖尿病

【中圖分類號(hào)】R446.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）19--02

目前2型糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)理的細(xì)節(jié)尚不明確，缺乏根治性治療方法。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）提出了治療2型糖尿病的五個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：糖尿病教育，飲食控制，體育鍛煉，藥物治療和血糖監(jiān)測(cè)[1]。藥物治療包括口服抗糖尿病藥物和胰島素治療。治療糖尿病的口服藥物主要有以下類型，包括：胰島素促分泌素（包括磺酰脲類和非磺酰脲類），雙胍類，葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類和腸促胰島素。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是一種新型口服降血糖藥，從2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制的多方面著手，被用于治療2型糖尿病及其并發(fā)癥。目前在美國批準(zhǔn)了四種DPP-4i：阿格列汀，利格列汀，沙格列汀和西他列汀。 Vigletine已被批準(zhǔn)在其他100多個(gè)國家使用。阿格列汀最近被批準(zhǔn)在美國使用。本文主要討論DPP-4i的作用機(jī)理及臨床應(yīng)用。

1 DPP-4i簡介

1.1 DPP-4i發(fā)展簡史

1906年，Moore等[3]開始用豬小腸提取物治療糖尿病患者。1928年，Zunz和LaBarre [2]發(fā)現(xiàn)注射小腸粘膜提取物降低血糖，這是由胰腺介導(dǎo)的。1932年，LaBarre [3]首次提出了“腸促胰島素”的概念。用來描述可以降低血糖但不刺激胰腺外分泌的腸粘膜提取物。

1.2 DPP-4的認(rèn)識(shí)

DPP-4又稱為T細(xì)胞抗原CD26，是屬于脯氨酰寡肽酶家族的細(xì)胞表面蛋白酶，DPP4廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面（肺，腦，胰腺，腎，血管，前列腺，子宮，胸腺，淋巴結(jié)和脾臟），包括上皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等[4]。 DPP-4抑制劑可通過抑制蛋白水解酶DPP-4的活性來減少其底物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解。GLP-1是人體內(nèi)小腸L細(xì)胞分泌的一種激素，進(jìn)食增加其分泌，它可作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄，胰島素合成和分泌，刺激β細(xì)胞增殖和分化，抑制β細(xì)胞凋亡，抑制分泌胰高血糖素的α細(xì)胞，天然GLP-1具有非常短的半衰期并且被DPP-4滅活以后產(chǎn)生不與經(jīng)典GLP-1R結(jié)合的截短形式的GLP-1（9-36），對(duì)葡萄糖代謝沒有影響。

1.3 DPP-4抑制劑作用機(jī)理

DPP-4屬于DPP家族，由766個(gè)氨基酸組成，它是一種跨膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為110 kDa。 DPP-4的基本結(jié)構(gòu)主要包括：細(xì)胞外N末端區(qū)域，跨膜區(qū)域，細(xì)胞外區(qū)域。細(xì)胞外區(qū)域根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能特征進(jìn)一步分為α/β水解酶區(qū)域和八層β-螺旋區(qū)域。α/β水解酶區(qū)域由α/β水解酶折疊表示，并含有催化三聯(lián)體Ser630-Asp708-His740，其是DPP-4水解GLP-1的位點(diǎn)[5]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 降糖作用：口服西格列汀的藥物高峰時(shí)間為1～4h，半衰期為12.4小時(shí)。對(duì)于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，對(duì)體重?zé)o影響。維格列汀的峰值藥物劑量在口服給藥后約2小時(shí)，用50mg bid治療52周后，2型糖尿病患者的空腹血糖下降0.89mmol/L，HbA1c從基線值下降1%，體重沒有顯著變化。DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用中更安全，胃腸道不良反應(yīng)和低血糖罕見，患者耐受性良好。

2.2 抗炎作用：2型糖尿病也是一種低度全身炎癥性疾病，細(xì)胞內(nèi)和血清CD26表達(dá)水平與葡萄糖控制水平相關(guān)。最近一項(xiàng)研究還表明[10]，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列汀（每日50mg）可降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并改善外周血單個(gè)核細(xì)胞的炎癥表型。在患有2型糖尿病的患者中用西他列汀（100mg qd）或維格列汀（50mg bid）治療2型糖尿病可降低血漿IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。此外，西他列汀（每日50毫克）也可顯著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步發(fā)揮抗炎作用。

2.3 促進(jìn)傷口修復(fù)：鄭宏庭團(tuán)隊(duì)通過前期研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑作為一類經(jīng)典的口服降糖藥，雖然被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療，但其可能對(duì)糖尿病并發(fā)癥存在正面或者負(fù)面的影響。在此基礎(chǔ)上，該課題組通過離體細(xì)胞和小鼠在體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑通過直接和間接作用使得皮膚上皮細(xì)胞具有更強(qiáng)的遷移能力，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，加快糖尿病潰瘍愈合。此外，DPP-4抑制劑還能減少膠原合成和沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

3 結(jié)語

臨床研究證實(shí)，腸促胰島素可降低2型糖尿病患者的HbA1c和血糖水平。與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，它可以有效控制血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)β細(xì)胞增殖。最近的研究還表明它還可以保護(hù)心血管和抗氧化應(yīng)激。然而，腸促胰素藥物在臨床實(shí)踐中的使用時(shí)間還不夠長，需要進(jìn)一步確認(rèn)藥物的長期療效和安全性。人們相信，隨著對(duì)腸促胰素作用機(jī)制和循證證據(jù)研究的深入，這類藥物將在糖尿病領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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Moore B. Duodenal mucosal acid extract for the treatment of diabetes [J]. Journal of Biochemistry， 1906， 1（1）： 28-38.

Zunz E，La Barre J.Hyperinsulinémie consécutive a linjection de solution de secrétine non hypotensive[J].C R Soc Biol，1928（98）：1435-1438.

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