志賀菌的流行病學(xué)和抗菌藥物敏感性：阿奇霉素耐藥性的出現(xiàn)對治療指南和折點(diǎn)建立的意義

本文報(bào)道澳大利亞新南威爾士州2013－2014年志賀菌對抗菌藥物尤其是阿奇霉素的耐藥性及耐藥譜。研究納入160株志賀菌，分為敏感及不敏感，分析了感染危險(xiǎn)因素及其與抗菌藥物耐藥性的關(guān)系，也分析了危險(xiǎn)因素的頻率及其對抗菌藥物的耐藥率。采用單因素回歸分析法分析阿奇霉素、氨芐西林、環(huán)丙沙星及甲氧芐啶-磺胺甲唑4種抗菌藥物耐藥性的危險(xiǎn)因素。采用微量肉湯稀釋法測定和CLSI的判斷標(biāo)準(zhǔn)。但阿奇霉素的藥敏試驗(yàn)和大部分菌株（109/160）對環(huán)丙沙星的藥敏試驗(yàn)采用E試驗(yàn)法（生物梅里埃商品）。同時用PCR方法檢測mphA基因。

結(jié)果顯示感染志賀菌男性（73.8%）是女性（26.2%）的2.8倍。56.9%病例都是本地感染者。在海外感染的病例中，在南亞或東南亞感染者各占25%。有病程記錄的73例，病程中位數(shù)為7 d（1～42 d），平均9.3 d。其中在南亞（61.5%）、東南亞（23.1%）和澳大利亞（41.8%）分離的菌株中均發(fā)現(xiàn)有環(huán)丙沙星耐藥株，但在其他地區(qū)感染的菌株中未發(fā)現(xiàn)耐藥株。對阿奇霉素耐藥的21株志賀菌中（13株為福氏志賀菌血清型3a），PCR檢測均含有一個編碼磷酸轉(zhuǎn)移酶的耐藥基因mphA。單因素回歸分析顯示男性感染阿奇霉素耐藥株的可能性是女性的8.4倍（95% CI 1.7～153.6，P=0.04）。

160株志賀菌株常見多重耐藥菌株。35%菌株同時對環(huán)丙沙星和甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥；其中1株對阿奇霉素、環(huán)丙沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、氨芐西林、頭孢曲松耐藥。共發(fā)現(xiàn)3株頭孢曲松耐藥株（2.0%）。127株志賀菌對四環(huán)素類耐藥，但均對替加環(huán)素敏感；氯霉素耐藥114株；所有菌株對美羅培南和多黏菌素敏感。

治療志賀菌病的目的是消除癥狀，減少志賀菌的傳播。目前國際治療指南推薦的抗菌藥物如環(huán)丙沙星（35%）、甲氧芐啶-磺胺甲唑（76.3%）的耐藥率很高，但阿奇霉素大多敏感（86.9%）。但是CLSI或歐洲共同體藥敏試驗(yàn)委員會（EUCAST）都沒有阿奇霉素對志賀菌的臨床折點(diǎn)。以前的流行病學(xué)研究推薦阿奇霉素的折點(diǎn)為16 mg/L。這對于志賀菌（野生株 WT）是合適的。CLSI推薦阿奇霉素對福氏志賀菌的流行病學(xué)折點(diǎn)是8 mg/L，對宋內(nèi)志賀菌是16 mg/ L。本組數(shù)據(jù)中阿奇霉素對福氏志賀菌MIC50（4 mg/L）低于對宋內(nèi)志賀菌MIC50（8 mg/ L），這與EUCAST折點(diǎn)相似。所有阿奇霉素MIC＞256 mg/L的菌株都檢測到mphA基因。mphA基因是志賀菌屬細(xì)菌對阿奇霉素耐藥的主要機(jī)制。也有報(bào)道在宋內(nèi)志賀菌中觀察到不攜帶有mphA基因而對阿奇霉素敏感性降低的菌株，由于這些菌株發(fā)生突變所致阿奇霉素的“MIC漂移”。作者建議16 mg/L作為阿奇霉素的折點(diǎn)。

基于目前志賀菌對包括阿奇霉素在內(nèi)的常用抗菌藥物的耐藥性日趨增強(qiáng)，并有可能發(fā)生多重耐藥志賀菌的流行。建議加強(qiáng)對該菌的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并應(yīng)考慮修改治療志賀菌病的指南；收集更多有關(guān)阿奇霉素治療志賀菌病患者的臨床數(shù)據(jù)和資料，使臨床折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化。

BROWN JD， WILLCOX SJ， FRANKLIN N， et al. Shigella species epidemiology and antimicrobial susceptibility: the implications of emerging azithromycin resistance for guiding treatment， guidelines and breakpoints. J Antimicrob Chemother， 2017， 72（11）： 3181-3186.