非骨密度DXA測量對骨折風險的預測
——骨小梁評分(TBS)：ISCD 2015官方共識(第四部分)

弓健 程曉光 徐浩*

1.暨南大學附屬第一醫院核醫學科，廣東 廣州 510630 2.北京積水潭醫院放射科，北京 100035

1 骨小梁評分(TBS)

通過雙能X射線吸收測定法(DXA)測量的骨礦物質密度(BMD)是骨強度和骨折風險的主要決定因素。目前，如果絕經后婦女和>50歲男性的DXA腰椎(LS)、全髖(TH)、股骨頸(FN)或橈骨前三分之一部位的BMDT評分為≤-2.5，可以診斷為骨質疏松癥。然而，雖然DXA BMD被認為是診斷骨質疏松癥的金標準，但大多數脆性骨折患者的BMD值位于低骨量(骨量減少)甚至是在正常骨量的范圍。這一現象提示骨折風險可能取決于BMD以外的因素。

BMD以外的許多骨骼特征，如骨骼幾何形狀、微結構、礦化、骨重建和微損傷，都會導致骨強度和總體骨折風險。骨骼的這些能夠影響抗骨折能力的性能和特征被稱為骨質量。骨質量的主要方面包括骨微結構和骨重建，可以通過組織形態學和微計算機斷層掃描技術在骨活組織檢查中進行評估。然而，髂嵴骨活檢是一種侵入性的、不能廣泛使用的手術，現在主要用作為科學研究的手段。然而，許多非侵入性成像模式，包括定量計算機斷層掃描(QCT)，高分辨率外周QCT(HR pQCT)和高分辨率磁共振成像，可以測量骨骼的大體幾何形狀、微結構和骨骼強度，并區分是否具有脆性骨折的個體。然而，與標準的DXA技術相比，這些技術具有更高的成本，更強的電離輻射劑量(QCT)和有限的使用便利性。

除了這些骨質量方面之外，增加臨床骨折的風險因素，如年齡增大、低體質指數(BMI)、家族或個人的骨折史和長期糖皮質激素的使用，都獨立于DXA測量的BMD。更重要的是，與骨折風險因素相結合比單獨應用BMD能更好的預測脆性骨折。基于這些發現，一種骨折風險評估工具(FRAX)可以依據或不依據FN BMD來分析臨床骨折風險，并對臨床的治療決策提供建議。

因此，一個主要的挑戰是，要有一種符合現存的臨床可行的非侵入檢查并優于常規DXA測量和臨床風險因素合并的技術。這就需要更準確地確定受檢者是否具有更高的骨折風險，提高治療的費效比。最終，TBS被研發出來，TBS是一個從腰椎DXA圖像衍生而來的灰階結構指數，并報道其與骨折風險有關，且部分獨立于DXA測量的BMD和臨床風險因素。TBS是由專業軟件在與腰椎DXA BMD測量相同的感興趣區內測量的，盡管FDA 和歐洲管理部門已經準許TBS和常規DXA測量一起使用，但是尚無相關的臨床應用的實踐指南。本文的目的就是ISCD專題工作組會通過復習文獻并得出關于TBS如何在臨床應用的官方立場。

TBS是一個評估腰椎DXA圖像像素灰階變化的紋理指數，提供了一個間接的骨小梁結構指標。通過確定感興趣區的投影圖像的變異函數(在特定距離上的兩點像素之間的灰度平方差的總和)計算這一變異函數的log-log轉換圖的斜率可確定TBS。密集的小梁結構可產生具有大量小幅變化的像素值差異的2D圖像，繼而產生陡峭變化的變異函數圖的斜率和較高的TBS值。相反，稀疏的小梁結構可產生具有少量大幅變化的像素值差異的2D圖像，因此變異函數圖的斜率低平且TBS值較低。

TBS可通過專用的軟件(TBS insight；Medimaps，Plan-les-Ouates，Switzerland)在與腰椎 BMD測量相同的感興趣區測量。TBS可以從使用最新一代GE Lunar Madison， WI或Hologic，Bedford，MA骨密度儀(例如Prodigy和iDXA或Delphi，Horizon，QDR4500和Discovery)獲得腰椎 DXA圖像獲得。TBS可給出每個椎骨和腰椎總體(L1-L4)的結果(無單位)。異常的椎體，包括骨折椎體和具有骨關節炎改變的椎體，可以象BMD測量時那樣從TBS分析中剔除。

在其最初的描述中，TBS來源于對人類尸骨的mCT掃描的二維模擬。TBS不是直接對骨小梁微結構進行測量，而是在一些小梁微結構測量的小型體外研究中發現TBS與連接密度、小梁數量和小梁分離度具有相關性，從而假定其可以改善骨折的預測性能。

有三項小型研究已經在人體上研究了腰椎TBS與應用HR pQCT對橈骨遠端和脛骨測量所得到的骨幾何形狀，體積密度和骨微結構參數之間的關聯。在這些研究中， TBS參數和微觀結構的HR pQCT參數之間的相關性在多變量調整后，呈現弱到中等的相關以及缺乏相關性。需要進行更大量的尸骨標本研究來評估TBS與原位腰椎DXA之間的一致性水平，而且也需要進一步直接測量椎體的微觀結構參數以更加確定TBS是主要通過與小梁微結構信息相關且獨立于BMD來對骨折風險進行預測。

ISCD專題工作組審查了PubMed上所有的英文文獻，使用“Trabecular Bone Score”一詞搜索，截止于2014年11月26日，總共有62篇文章由TBS特別小組確定和審議。為了便于查看所提出的主題，根據需要添加了文章，對于專題及其重要的那些尚未發表或正在發表過程中的文章也被審議，專家小組通過修正的RAND-UCLA方法對正式的官方立場進行了表決，在本報告所附帶的PDC執行摘要文章中進行了充分的描述。

2 關于TBS的ISCD共識

TBS與絕經婦女的椎體骨折、髖部骨折以及主要骨質疏松骨折風險有關(等級：Good-B-W)。

TBS與大于50歲的男性的髖部骨折風險有關(等級：Fair-B-W)。

TBS與大于50歲的男性的主要骨質疏松骨折風險有關(等級：Fair-C-W)。

2.1 理由

2.1.1絕經婦女

在絕經婦女中，十個白人女性的橫斷面研究，均顯示出骨折人群和非骨折人群的腰椎TBS具有顯著差異。此外，腰椎TBS在4個大樣本白人女性和1個日本女性的隊列研究中均顯示具有預測脆性骨折的能力。在絕經后婦女中，即使經過中軸骨DXA BMD和/或FRAX臨床危險因素校正，如年齡、體重、BMI、既往骨折史、糖皮質激素使用史、類風濕性關節炎病史(RA)、繼發性骨質疏松癥和高乙醇攝入量，TBS仍然與骨折風險有關。有研究顯示，在絕經婦女中，相比單獨使用BMD，聯合腰椎TBS和BMD能稍稍提高骨折預測能力。

大樣本的縱向研究中，骨折人群的LS TBS比沒有發生骨折的受試者更低。經年齡校正或針對其他臨床危險因素進行校正后，LS TBS是椎體骨折、髖部骨折以及死亡的預測指標。與單獨BMD相比，任何BMD測量(LS，FN或TH)與TBS聯合均可顯著改善骨折的預測。但也有部分研究顯示，與單獨使用BMD相比，TBS和LS BMD組合并沒有顯著改善骨折預測效能。

2.1.2大于50歲的男性

在年齡大于50歲的白人男性群中，低TBS與椎體和全身脆性骨折的增加以及髖部骨折的發生有關。最近，對來自14個前瞻性人群的17 809名男性和女性的Meta分析顯示，TBS能夠預測男性和女性髖關節和骨質疏松性骨折的風險，與FRAX的骨折概率無關。在臨床實際應用中，TBS只能在TBS軟件2.1及以上的版本中對男性進行評估，因為舊版本的軟件只能優先針對女性。

2.1.3絕經前婦女和<50歲的男性

在這次審查時，沒有發現已公開發表的關于絕經前婦女和<50歲的男性的LS TBS與脆性骨折之間的關系的資料。

2.1.4非洲裔美國人受試者的TBS和骨折風險的關系

盡管TBS與骨折風險之間的關聯性在白人和較小群體的亞洲個體中被廣泛研究，但沒有公開的數據研究TBS在預測非洲裔美國人骨折風險的能力。最近，出現了一個210名非洲裔美國女性與140名白人相比的TBS小型研究摘要。42名參與者中由VFA評估鑒定出椎骨骨折(2級和3級)。與白人相比，非洲裔美國人年齡較大，BMI和骨密度T分數較高但TBS較低。在校正了年齡的模型中，種族間的TBS差異被減弱，但是當對BMI、LS BMD校正后或者對年齡、BMI和LS BMD聯合校正后，其差異更為顯著。值得注意的是，在美國非裔婦女中，TBS無法區分有無脊椎骨折的受試者。這些數據提示TBS對骨折風險預測能力可能存在有種族差異，需要進行更多的研究來評估TBS在非裔美國人中的價值。

2.2 BMI對TBS的影響

如果在腹部測量感興趣的區域存在過多的軟組織，則可能會低估原始TBS值。為了在人體上減弱這種影響干擾，將患者的BMI作為組織厚度的不完全替代物對TBS進行校正。當受試者的BMI超過15 kg/m2且低于37 kg/m2時，TBS可以通過BMI校正后得到優化，因此BMI超出此范圍的患者不應評估TBS(制造商對TBS軟件2.1及以上版本的建議，數據尚未發表)。

2.3 討論

對絕經后婦女和老年男性的研究一致表明，低TBS與流行性和意外脆性骨折的增加有關。縱向研究表明，一般而言，TBS每下降1SD使絕經后婦女的椎骨、髖部和全身脆性骨折風險增加20%～50%，老年男性骨質疏松性髖部骨折和主要骨折風險增加30%～40%。在其中一些報告中，TBS與骨折風險之間的聯系獨立于臨床危險因素和中軸DXA BMD。這些發現支持使用TBS評估絕經后婦女的椎體、髖部和主要骨質疏松性骨折風險，并可評估50歲以上男性髖部和主要骨質疏松性骨折的風險。同時，我們不推薦使用TBS來評估絕經前婦女和<50歲的男性的骨折風險！此外，根據生產商建議，TBS不應在BMI低于15 kg / m2或高于37 kg / m2的患者中進行評估。最后，需要更多的研究來檢驗TBS在預測非洲裔美國人骨折風險方面的價值。

3 TBS應用中的問題

3.1 臨床實踐中，在開始治療時使用TBS是否適合？

在臨床實踐中TBS不應單獨用于確定治療建議(等級：Good-A-W)。

TBS可以與FRAX和BMD結合使用來對絕經后婦女和老年男性的FRAX骨折概率進行校正(等級：Good-B-W)。

沒有證據支持使用LS TBS作為單一測量來確定治療建議。雖然低TBS值與骨折風險增加相關，但是確定脆性骨折高危人群(可從抗骨質疏松治療中獲益)的TBS閾值尚未確定。然而，大樣本研究表明，LS TBS可以獨立于中軸骨DXA BMD和使用臨床危險因素的FRAX來預測骨折風險，而LS TBS可以作為FRAX的輔助手段加強骨折預測。在2014年4月推出了FRAX風險在線評估工具的一個新功能。根據McCloskey等推導出的模型，通過FRAX網站現在可以對FRAX的輸出進行TBS校正。在進行包含BMD的骨折概率的計算之后，出現“用TBS校正”的選項。通過在線計算器進行TBS校正后的骨折概率計算，對可以使用FRAX的國家的治療決策有潛在幫助。

3.2 TBS可以被用于骨質疏松病人的監測嗎？

TBS對絕經后骨質疏松癥婦女的雙磷酸鹽治療監測無效(等級：Good-A-W)。

對于臨床中用于監測患者的測量來說，必須要具有良好的精確度以及治療或臨床預期的改變——達到或超過最小顯著變化(LSC)的狀態。幾項研究報告了在相同DXA機器上進行的TBS測量精確度與BMD測量精度的比較。

TBS具有良好的精度，可與DXA BMD相媲美。此外，美國食品和藥物管理局已批準使用TBS監測治療患者。然而，為了在臨床實踐中有效地監測患者個體，預期的變化幅度必須達到或超過每個DXA設備所計算的LSC。盡管在大量人群中，根據橫斷面研究，TBS隨著年齡的增加而顯著下降，在個體患者中，縱向變化很小且小于LSC。此外，TBS在抗吸收治療(主要是雙膦酸鹽)中的預期變化很小，通常低于LSC。在一些情況下，TBS的變化可能是顯著的：促進骨生成治療，如特立帕肽治療及圍絕經期的婦女。然而，現有的研究很少，需要進一步的研究。此外，還沒有研究表明TBS的改變與骨折風險的改變有關，事實上，絕經后婦女主要用雙膦酸鹽治療，TBS的改善沒有顯示出明顯的抗骨折效果。最后，有證據表明，在不同的掃描儀上TBS測量結果是不相同的，這表明需要橫向校準來比較不同機器上的結果。由于這些原因，TBS用于監測未經治療的骨質疏松癥的作用尚不清楚，目前還不能推薦應用連續TBS測量來監測雙膦酸鹽治療。需要進一步的研究來評估TBS是否可為抗骨吸收或促骨生成藥物治療的受試者提供新的抗骨折有效性的指標。

3.3 TBS用于評估骨折風險時有無特殊條件？

TBS與2型糖尿病絕經后婦女的主要骨質疏松性骨折風險有關(等級：Fair-B-L)。

TBS已經被證明對2型糖尿病患者有很大的價值，這是一種與骨折風險增加有關的疾病，但DXA BMD反而更高。事實上，以前的研究表明，男女性的LS和髖部BMD都較高，但糖尿病患者TBS低于非糖尿病對照者。此外，Leslie等的大型研究表明，TBS與絕經后糖尿病婦女以及無糖尿病者的主要骨質疏松骨折相關。這些數據導致建議使用TBS來評估絕經后2型糖尿病婦女的骨折風險。

TBS也可在與骨折風險增加相關的其他條件下評估。然而，這些研究要么招募了很少的受試者和骨折病例，或者沒有研究TBS評估骨折風險的能力。因此，需要進一步的研究來推薦在與骨脆性增加有關的多種病癥中使用TBS評估。最后，雖然有研究提示骨性關節炎(OA)不影響LS TBS，但沒有數據顯示TBS可用于評估OA患者的骨折風險，因此需要進一步的研究。

4 總結

總而言之，TBS是一個從LS DXA圖像導出的灰階紋理指數，由專用的軟件從與LS BMD測量相同的感興趣區域中的測量。大樣本的絕經后婦女和老年男性的研究一致表明，低TBS與流行性和意外脆性骨折的增加有關。TBS預測骨折風險的能力部分獨立于中軸骨DXA BMD、臨床風險因素和FRAX評估的骨折概率。基于這些發現，TBS可用于評估臨床中的骨折風險，并可與FRAX和BMD相結合使用來校正FRAX骨折概率，指導治療決策。另一方面，不應該單獨使用TBS來確定治療建議，而且不能用于在絕經后骨質疏松癥女性中監測雙膦酸鹽治療。需要進一步的研究來評估TBS變化與非雙膦酸鹽的抗骨質疏松藥物治療的個體骨折風險降低之間的聯系。最后，TBS與各種骨脆性相關疾病的骨折風險相關聯，可用于評估絕經后糖尿病婦女骨質疏松性骨折的風險。