小劑量氯胺酮臨床應用的研究進展

姚 函，任憲鳳，尹毅青*

（1.北京大學中日友好臨床醫學院；2.中日友好醫院 手術麻醉科，北京 100029）

氯胺酮是一種苯環己哌啶衍生物，其應用于臨床已有50余年的歷史，具有鎮痛效果確切、循環輕度興奮、呼吸抑制輕微、解除支氣管痙攣等特點。但應用臨床劑量時易出現噩夢、幻覺等精神副作用[1]。近年研究發現，小劑量氯胺酮不但可避免其副作用，對機體也有鎮痛、抗炎等作用。

小劑量氯胺酮的定義概念不一：①單次肌肉注射量≤2mg/kg，靜脈給藥或硬膜外給藥≤1mg/kg，持續靜脈輸注速率≤20μg/（kg/min）；②給予低于臨床麻醉劑量的氯胺酮（＜1mg/kg），既能達到滿意鎮痛，又未產生“分離麻醉”；③靜脈給藥劑量≤0.5mg/kg，一般劑量為（0.1～0.5）mg/kg。

1 小劑量氯胺酮的鎮痛作用

氯胺酮在臨床應用中具有確切的鎮痛效果。在其鎮痛機制研究中，較關注的主要有2方面：（1）氯胺酮和阿片受體存在相互作用[2]；（2）氯胺酮是離子型谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的阻斷劑，NMDAR作為突觸可塑性形成的重要因素，參與形成慢痛中樞敏化的過程。氯胺酮通過阻斷神經系統的NMDA受體，從而實現其鎮痛功能[3]。目前為避免臨床麻醉或者大劑量氯胺酮的精神系統等副作用，小劑量的氯胺酮也逐漸被應用于臨床上急性、慢性疼痛、抗痛覺過敏、術后鎮痛以及鎮靜的治療。

研究發現，小劑量氯胺酮對急診患者行急性鎮痛治療的結果與靜脈使用嗎啡效果接近[4]，尤其對于小兒的急診鎮痛，其鎮痛效果優于嗎啡[5]。Joly等[6]曾研究報道，手術中應用小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）對預防瑞芬太尼所致的痛覺過敏效果確切。瑞芬太尼可誘導阿片類藥物引起痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）和耐受，增加術后疼痛強度，其機制可能是增多的NMDA受體增強了中樞神經系統敏感性所致[7]。一項關于行脊柱手術的臨床研究發現，術后24h內給予患者小劑量氯胺酮（單次0.25mg/kg，持續泵速0.25mg/kg/h），可提供有效、安全、良好的鎮痛，同時減少了阿片類藥物的需求，降低了大劑量阿片所引起的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應[8]；多項研究均證實小劑量氯胺酮用于術后鎮痛是安全且有效的，但由于研究的異質性和樣本量，臨床需要更大型的研究來探討其最佳劑量和用藥方案。小劑量氯胺酮（單次0.25mg/kg，持續泵速10～20μg/kg/min）還可用于鎮靜，尤其對于小兒，可提供滿意的鎮靜效果[9]。

2 小劑量氯胺酮對老年患者認知功能的影響

術后認知功能障礙 （post operative cognitive dysfunction，POCD），老年人手術后出現人格、社交能力及認知能力變化的中樞神經系統并發癥，表現為精神錯亂、焦慮、人格的改變以及記憶受損。研究表明POCD嚴重影響出院后生活質量，甚至增加患者死亡率[10]。既往有研究表明，麻醉誘導時單次給予小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）可以減少心臟術后1周POCD的發生，并考慮可能與抗炎（血清C反應蛋白）作用相關[11]。最近一項研究用 SPMSQ （the Short Portable Mental Status Questionnaire）評估行眼科手術時給予小劑量氯胺酮 （0.3mg/kg）后老年患者認知功能狀態改變，即時效果示小劑量氯胺酮可降低POCD[12]。

也有報道顯示，老年患者行骨科手術POCD的發生率沒有顯著受小劑量的氯胺酮（0.5mg/kg）的影響，但未發現其對早期POCD有負性影響[13]。最近發表在2017年Lancet上的一篇文章同樣指出，單次給予亞麻醉劑量氯胺酮未能減少中老年人手術后譫妄的發生[14]。其研究是一項國際性、多中心隨機實驗，研究對象為全身麻醉下行心臟、非心臟手術的60歲以上的成年人，在麻醉誘導后、手術切皮前，分別給予已隨機分配好的3組患者生理鹽水、小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）、高劑量氯胺酮（1.0mg/kg），結果發現單次給予亞麻醉劑量氯胺酮不能降低術后譫妄的發生率。

3 小劑量氯胺酮的腦保護作用

既往動物實驗研究曾發現，麻醉劑量的氯胺酮可導致新生發育期的部分神經細胞凋亡[15]。但后續有研究顯示：氯胺酮具有神經保護作用[16]，同時也具有神經毒性，控制氯胺酮劑量、多巴胺、傷害性手術刺激以及AMPAR激活可以減緩這一損傷[17，18]。一項動物實驗研究證明，亞麻醉劑量氯胺酮可以通過減輕炎癥因子和自噬作用而發揮創傷后神經保護作用[19]。文章中指出，創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）引起的記憶喪失和長期認知功能障礙與炎癥反應、自噬作用、組織水腫、缺血等因素有關，亞麻醉劑量氯胺酮可能通過預防TBI誘導的IL-6和TNF-α的產生，并通過激活mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）信號通路使主要自噬蛋白LC3和Beclin-1表達下調途徑來發揮神經保護作用。Bell[20]在最近研究中指出，氯胺酮在腦創傷、中風、蛛網膜下腔出血、癲癇持續狀態方面具有神經保護作用，可作為TBI患者的一種潛在治療方法，以減輕功能缺陷，認為其藥理機制主要有以下方面：（1）作為NMDA受體拮抗劑，降低神經元的興奮性；（2）減少突觸前突觸小泡釋放谷氨酸；（3）抑制腫瘤壞死因子和IL-6、IL-8，發揮抗炎作用；（4）減少鈣動員和血栓素A2形成，減少微血栓；（5）增強樹突新生，促進神經細胞的修復。但是文章提出氯胺酮對兒童神經損傷時的大腦發育可能產生負面影響。目前氯胺酮未明確作為神經保護劑，為此有必要進行進一步的研究。

4 小劑量氯胺酮的抗炎作用

氯胺酮抗炎作用也是近年來研究的熱點。最近一項動物實驗中利用妊娠晚期羊的短暫缺氧反應引起羊胎兒大腦皮層缺氧損傷的模型，得出這一結論：氯胺酮可抑制炎癥因子 IL-1β、IL-6、IL-8及 TNF-α等的水平，即使在3mg/kg的劑量下，也可能降低胎兒或新生兒短暫皮層損害，可能與小膠質細胞或巨噬細胞進入大腦皮層的整個Toll樣受體炎癥通路有關[21]。氯胺酮還可通過調控 NF-κB表達而抑制炎性因子產生、減輕炎性損傷[22]。近年來國內臨床研究發現，小劑量氯胺酮在抑制炎性因子IL-1、IL-6、IL-8以及 TNF-α同時，可致抗炎因子 IL-4和IL-10表達增加；還可通過抑制氧自由基以及減少細胞內鈣超載等途徑減輕器官缺血再灌注損傷[23]。

5 小劑量氯胺酮的抗抑郁作用

2000年一項臨床研究首次報道，對抑郁癥患者行單次靜脈注射氯胺酮（0.5mg/kg）治療，可獲得快速抗抑郁療效[24]。隨后大量研究對氯胺酮抗抑郁這一效果進行分析和驗證得出，小劑量的氯胺酮對抑郁癥患者的治療具有快速、持續的特點，有助于改善患者心情，降低自殺傾向。大多研究認為其抗抑郁機制可能與AMPA受體介導的mTOR通路的激活和腦源性神經營養因子 （brain derived neurotrophic factors，BDNF）上調有關，繼而增加新生突觸的密度和功能[25]。

近年來有研究提出，抑郁癥患者的抑郁可能和機體炎癥反應的程度存在相關性。一項動物實驗發現，氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑，在亞麻醉劑量時的抗抑郁作用和鎮痛、抗炎活性相關；還發現，抗抑郁藥的機制中和抗炎反應均抑制GSK3，推斷兩者有正相關性[26]。

6 結語

這些研究結果讓我們對小劑量氯胺酮的作用有了進一步認識，發現其不僅具有鎮痛、抗炎、抗抑郁作用，同時對器官損害可能具有一定的保護作用。為針對老年人圍術期重要臟器功能的保護、設計大型隨機對照實驗探討其復雜的作用機制提供了新方向，其術中應用價值尚待研究。