骨化三醇對阿爾茨海默病治療效果的影響

高 暢，唐志雄，傅小玲，楚勤英，李建華，舒剛明

（中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院 干部病房二科，北京 100048）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種與衰老密切相關的起病隱匿、進行性發展的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、認知功能障礙、人格和行為改變以及語言障礙等全面性癡呆表現為特征，嚴重影響了患者的日常生活和自理能力。AD病理改變主要特征為大腦皮質萎縮、神經原纖維化和腦神經細胞變性，是老年期較常見的疾病，但其發病機制尚未完全闡明，腦老化、性別、遺傳、炎癥、代謝等因素是AD發病的主要危險因素。近年來的研究表明，維生素D缺乏與AD間存在關聯[1]。本研究旨在通過臨床對比研究，探討低血清維生素D水平與AD間的關系以及補充活性維生素D對AD的改善效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014年8月～2017年8月，解放軍總醫院第一附屬醫院干二病房收治的60歲以上老年患者226 例。排除：（1）非 AD 引起癡呆的患者；（2）嚴重言語障礙及人格異常等精神障礙患者；（3）腦卒中及嚴重腦血管疾病史；（4）合并有心、肝、腎功能衰竭等嚴重疾病的患者；（5）6個月內服用過維生素D。其中男120例、女106例；平均年齡70.1歲。參照《中國癡呆診療指南》中關于AD的診斷標準[2]將患者分為阿爾茨海默病組（AD組，95例）和非阿爾茨海默病組（非AD組，131例）。本試驗所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組與治療方法

將AD患者隨機分成試驗組（48例）和對照組（47 例），試驗組口服骨化三醇 0.25μg，1 次/d；石杉堿甲 0.2mg/次，2次/d；美金剛從 5mg/次，1次/d，逐漸加量至10mg/次，2次/d。對照組患者口服石杉堿甲 0.2mg/次，2 次/d；美金剛從 5mg/次，1次/d，逐漸加量至10mg/次，2次/d。連續服藥6個月。

1.3 觀察指標

治療前，檢測AD組和非AD組的血清25-羥基維生素 D[25（OH）D]水平。

治療前、治療后3個月及6個月，對2組AD患者進行簡明智力狀態檢查表mini mental state examination，MMSE）和日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評分。

于清晨空腹靜脈采血，血清低溫離心分離后-80℃保存。采用化學發光免疫分析法檢測25（OH）D水平，使用德國羅氏公司提供的25（OH）D定標液檢測。維生素D缺乏、不足和充足的定義根據國際標準為：血清25（OH）D水平＜20ng/ml為維生素 D缺乏，20～29.9ng/ml為維生素D不足，≥30ng/ml為維生素D充足。

MMSE通過檢測AD患者定向能力、語言組織、記憶能力、結構模仿等項目評價患者的基本認知功能，滿分30分。27～30正常，21～26輕度癡呆，10～20 中度癡呆，0～9 重度癡呆。

ADL通過對患者軀體生活自理能力和工具性日常生活能力共14項內容評估患者日常生活能力，得分最低14分，最高64分，分值越高說明患者腦部功能受損越嚴重。

1.4 統計學方法

應用IBM SPSS21統計學軟件進行分析，計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 AD患者與非AD患者間基線資料和血清維生素D水平比較

表1示，AD患者與非AD患者的年齡、性別、受教育年限、基礎疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。對比AD患者與非AD患者治療前的血清維生素D水平發現，AD患者的25（OH）D顯著低于非AD患者（P＜0.05），AD患者的維生素D缺乏率顯著高于非 AD 患者（P＜0.05），見表 1。

表1 AD患者與非AD患者基線資料及血清維生素D水平對比（±s）

表1 AD患者與非AD患者基線資料及血清維生素D水平對比（±s）

項目 AD組（n=95） 非AD（n=131） P值年齡（歲） 70.9±8.6 69.5±7.3 0.089性別（男/女） 52/43 68/63 0.674受教育年限（年） 8.34±3.79 8.43±4.03 0.422糖尿病 n（%） 21（22.11） 32（24.43） 0.684高血脂 n（%） 24（25.26） 31（23.66） 0.782高血壓 n（%） 32（33.68） 46（35.11） 0.823 25（OH）D ng/ml 15.62±5.1 17.76±4.2 ＜0.05維生素D 充足 n（%） 1（1.05） 5（3.82） 0.202維生素D 不足 n（%） 22（23.16） 45（34.35） 0.069維生素D 缺乏 n（%） 72（75.79） 81（61.83） ＜0.05

表2 試驗組與對照組AD患者基線數據比較（±s）

表2 試驗組與對照組AD患者基線數據比較（±s）

項目 試驗組（n=48） 對照組（n=47） P值年齡（歲） 71.3±8.9 70.5±8.2 0.789性別（男/女） 25/23 27/20 0.600受教育年限（年） 8.38±3.01 8.30±3.22 0.884糖尿病 n（%） 10（20.83） 11（23.40） 0.763高血脂 n（%） 14（29.17） 10（21.28） 0.376高血壓 n（%） 18（37.50） 14（29.79） 0.426 AD 病程（年） 3.07±1.00 3.01±1.18 0.784 25（OH）D （ng/ml） 15.18±4.94 15.90±4.90 0.410維生素D充足 n（%） 1（2.13） 0 0.310維生素D 不足 n（%） 10（20.83） 12（25.53） 0.587維生素D 缺乏 n（%） 38（79.17） 34（72.34） 0.437

表32 組患者治療前后MMSE、ADL評分比較（±s）

表32 組患者治療前后MMSE、ADL評分比較（±s）

注：與治療前比較：*P＜0.05，**P＜0.01。

治療時間 項目 試驗組（n=48） 對照組（n=47）治療前 MMSE 17.05±4.44 17.22±4.66 ADL 40.29±7.21 40.63±7.07治療 3 個月 MMSE 19.91±6.09** 19.13±5.71*ADL 36.62±6.87** 37.21±5.79**治療 6 個月 MMSE 21.56±6.29** 20.36±5.97**ADL 32.97±6.56** 34.23±6.42**

2.2 AD患者試驗組與對照組基線資料的比較

試驗組、對照組AD患者的年齡、性別、受教育年限、基礎疾病、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義 （P＞0.05），2組患者基線數據具有可比性，見表2。

2.3 2組患者治療過程MMSE、ADL評分比較

表3示，治療前試驗組和對照組的MMSE、ADL評分無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。治療3個月后，試驗組和對照組MMSE、ADL評分均顯著優于治療前（均P＜0.05），但2組間無差異（P＞0.05）；治療 6個月后，試驗組和對照組MMSE、ADL評分均顯著優于治療前（均P＜0.01），且試驗組的改善效果顯著優于對照組（P＜0.05）。

3 討論

AD是一種多因素引起的病變，發病機制復雜，其中以 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集、Tau蛋白過度磷酸化、衰老與氧化應激、神經遞質通道等學說占主要地位[3]，但這些學說均難以完全闡明AD的病因及其發生發展機制，并且一些臨床試驗表明單純針對單一靶點的治療對于AD這種復雜疾病很難奏效。因此，有理由認為AD的發生發展可能并非單因素決定，而是多因素綜合作用的結果，聯合用藥成為針對多靶點治療AD最簡單也最易成功的方法[4]。石杉堿甲和美金剛在藥物作用機制上完全不同，聯合用藥治療AD能起到協同互補作用，在緩解神經遞質改變的同時阻斷突觸外的NMDA受體，提升治療效果。

維生素D在肝臟中經過第一次羥化反應形成25（OH）D3，然后在腎臟中經第二次羥化反應轉化成具有活性的1，25-二羥維生素 D3[1，25（OH）2D3]，再與維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）結合后發揮作用，調節體內多種生物代謝過程。維生素D缺乏在老年人中非常普遍，本研究顯示，與普通老年人群相比，AD患者血清維生素D水平明顯降低，維生素D缺乏率更高，也證實了AD患者存在更為嚴重的維生素D缺乏。目前，越來越多的證據將維生素D缺乏與AD發病風險的提高聯系起來，但二者間相互影響的生物學機制仍不十分清楚，這可能與維生素D的神經系統保護作用有關，主要包括以下機制：（1）減少Aβ的沉積：1，25 （OH）2D3可能通過增強 AD患者體內巨噬細胞的作用，促進Aβ的吞噬和清除，從而降低淀粉樣蛋白斑塊的形成，改善與Aβ相關的認知功能減退[5]。（2）Tau蛋白去磷酸化：維生素D不僅能影響Tau蛋白的表達，而且能恢復使Tau蛋白去磷酸化的磷酸酶的活性，促進Tau蛋白的去磷酸化[6]。（3）抗氧化應激：維生素D可通過上調VDR表達和增強抗氧化劑的作用保護神經細胞免于急性谷氨酸鹽中毒，1，25（OH）2D3還可通過抑制NO合成酶的合成，減少過多活性氧物質的產生從而保護神經[7]。（4）抑制炎癥的反應：1，25-（OH）2D3 可作為抗炎劑和 T 細胞的誘導劑，通過激活T細胞，控制促炎因子的產生[8]，對炎癥反應具有潛在的治療作用。（5）維持鈣穩態：維生素D能在海馬及皮質神經元內通過降低電壓敏感型鈣離子通道水平和細胞膜鈣離子通道密度來維持鈣穩態，保護神經元免受鈣離子增多導致的興奮性毒性損害[9]。（6）抑制腎素－血管緊張素系統（RAS）：維生素D可能是腎素表達的負向調節子，通過抑制AD患者的RAS上升，可緩解AD發病[10]。此外，有研究表明AD患者Aβ聚集會促進活性維生素D及其受體的降解，破壞維生素D在腦內的利用過程，更易造成腦內缺乏維生素D[11]，進一步加劇神經系統退變。由此可見，維生素D的神經系統保護機制恰好與AD的發病機制重疊，且維生素D缺乏與AD之間可能互相影響，互為因果，共同導致病情加重。因此，有必要為AD患者補充維生素D，改善治療效果。骨化三醇作為維生素 D的活性代謝產物 1，25-（OH）2D3，口服吸收良好，可快速提升1，25-（OH）2D3在血液中的濃度，到達補充維生素D的效果。

本研究顯示，治療6個月后，試驗組和對照組的MMSE和ADL評分均明顯好轉，但試驗組的MMSE和ADL評分明顯優于對照組，提示在常規治療基礎上對AD患者給予維生素D補充，可進一步改善AD患者的認知功能和日常生活能力，提升治療效果，證實了維生素D在AD治療中的效果。后續將進一步研究AD患者治療中維生素D聯合用藥的最有效劑量。