寒痹外用方治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的療效與安全性評價

馬 驍 ，張軍力 ，王 倩 ，韓樂軍 ，孫繼華 ，陶慶文 ，鄢澤然 ，張英澤 ，

徐 愿 1，金笛兒 1，羅 靜 1，呂素飛 4，陳鵬凱 4，何春曉 4，閻小萍 1，王建明 1?

（1.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029；2.北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100075；3.北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100061；4.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種最常見的關(guān)節(jié)疾病。是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。本病的發(fā)生與衰老、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)過度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關(guān)。OA在中年以后多發(fā)，女性多于男性。本病在40歲人群的患病率為10%～17%，＞60歲為50%，＞75歲的人群高達80%。該病有一定的致殘率[1]。本病臨床上以關(guān)節(jié)腫痛、骨質(zhì)增生及活動受限最為常見，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者家庭和社會造成沉重負擔(dān)。而膝骨關(guān)節(jié)炎是最常見的，臨床觀察證實，膝骨關(guān)節(jié)炎患者已普遍擴展到35歲以上人群，嚴重影響著目標人群的日常生活與勞動。

膝OA在中醫(yī)學(xué)屬于“痹癥”范疇，中日友好醫(yī)院經(jīng)驗方寒痹外用方長期用于治療膝OA腎虛寒濕證患者，取得了良好的治療效果。中日醫(yī)院牽頭承擔(dān)首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目 （社區(qū)適宜的“寒熱為綱”外治法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效研究，首發(fā)2014-3-4061），課題采取多中心、前瞻性、隨機對照試驗方法，設(shè)立一個中心和兩個分中心，本課題研究中心是中日友好醫(yī)院、分中心為北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)服務(wù)中心、北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。現(xiàn)將其中寒痹外用方治療膝OA腎虛寒濕證的療效與安全性評價總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標準

參照2010年中國風(fēng)濕病學(xué)會的膝OA分類標準。

（1）臨床標準：①近1個月來大多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②有骨摩擦音；③晨僵時間≤30min；④年齡≥38歲；⑤有骨性膨大；符合①②③④或①②⑤或①④⑤條者可診斷膝OA。

（2）臨床+放射學(xué)+實驗室標準：①近1個月多數(shù)時間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線示骨贅形成；③關(guān)節(jié)液檢查符合OA；④年齡≥40歲；⑤晨僵≤30min；⑥有骨摩擦音。符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥條者可診斷膝OA。

1.2 中醫(yī)辨證分型標準

參照1994年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》“骨痹”腎虛寒濕證診斷標準[5]：

主癥：膝、手、髖等關(guān)節(jié)冷痛，屈伸不利，局部皮色不紅，觸之不熱，畏寒惡風(fēng)，得熱則舒，夜間痛重；兼癥：納谷欠馨，或大便稀溏，小便清長；舌淡暗，舌苔薄白或白滑，脈沉弦緊或澀。

1.3 納入標準

符合2010年中國風(fēng)濕病學(xué)會膝OA診斷標準，確診為膝OA的患者，男女均可，年齡在40～75歲。

1.4 排除標準

不符合病例納入標準者；年齡＜40歲或＞75歲的患者；妊娠或哺乳的女性患者；或?qū)Ρ舅幉荒苣褪苷撸换蛴行摹⒛X血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者；骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)病情分級標準 （Kellgren和Lawrence法分5級）Ⅳ級者；骨關(guān)節(jié)炎功能分級Ⅳ級者；同時合并有其它風(fēng)濕病的患者；膝關(guān)節(jié)治療域內(nèi)皮膚破損者或有感染性創(chuàng)口者；對異丙醇或丙二醇過敏者。

1.5 臨床資料

共納入膝骨關(guān)節(jié)炎患者84例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組42例、對照組42例，中日友好醫(yī)院納入治療組14例，對照組14例、北京市東城區(qū)永定門外社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心納入治療組14例，對照組14例、北京市東城區(qū)體育館路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心納入治療組14例，對照組14例。其中男28例、女 56例；年齡 43～71歲，平均 54.99±6.07歲；病程1～31年，平均10.77±7.48年。治療組男13例、女29例，平均年齡55.24±6.40歲；平均病程10.90±7.72年。對照組男15例、女27例，平均年齡54.74±5.78歲，平均病程 10.64±7.32年。2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6 治療方法

治療組采用寒痹外用方離子導(dǎo)入治療。寒痹外用方組成：川斷、杜仲、獨活、桑寄生、牛膝、威靈仙、伸筋草、當(dāng)歸、雞血藤等。寒痹外用方離子導(dǎo)入技術(shù)：寒痹外用方濃煎制成100ml，采用場效應(yīng)儀（LJ200-4型），部位選擇疼痛膝關(guān)節(jié)，治療時間為20min，1次/d。療程2周。對照組給予雙氯芬酸二乙胺乳劑（北京諾華制藥有限公司）外用，0.9g涂抹疼痛膝關(guān)節(jié)，輕輕揉搓，使之滲透皮膚，3次/d。療程2周。

1.7 觀察項目和檢測方法

（1）關(guān)節(jié)疼痛（患者評價）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評價）：均采用美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）制定的VAS水平視力對照表，以0～100mm計算。（2）Michel Lequesne膝OA嚴重指數(shù)（Index of severity for knee joint osteoarthritis，ISOA）[7，8]：總 分 18分，＞8分為重度，5～7分為中度，≤4分為輕度。（3）WOMAC 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分[9，10]： 從疼痛、僵硬、進行日常活動的難度進行問卷調(diào)查，每一項根據(jù)嚴重程度按0～4分計，最高96分。（4）OA中醫(yī)證候積分[5]：包括：①關(guān)節(jié)疼痛（患者評價）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評價）、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)活動不處，各按0～3分計；②關(guān)節(jié)冷痛、關(guān)節(jié)灼熱、關(guān)節(jié)變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱，各按1分計：③舌象、脈象各按1分計。總分23分，＞15分為重度，11～15分為中度，≤10分為輕度。（5）一般觀察項目：性別、年齡、身高、體重、生命體征。（6）療效評定：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》骨關(guān)節(jié)炎（骨痹）相關(guān)標準[11]，并結(jié)合Lequesne的關(guān)節(jié)炎嚴重程度指數(shù)及WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分進行評價。

表1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛（患者評價、醫(yī)生評價）變化情況比較（±s）

表1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛（患者評價、醫(yī)生評價）變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 患者評價 醫(yī)生評價治療組 42 治療前 46.42±12.24 46.26±12.72治療后 22.95±9.21*△ 22.56±8.64*△對照組 42 治療前 45.65±13.63 44.59±13.01治療后 27.42±9.66* 27.72±9.32*

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況比較（±s）

表2 2組治療前后Michel Lequesen膝OA嚴重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 Michel Lequesen膝OA嚴重指數(shù)WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)治療組 42 治療前 4.49±1.61 46.49±15.50治療后 3.28±1.28*△ 34.88±11.32*△對照組 42 治療前 4.42±1.58 45.98±14.83治療后 3.56±1.60# 37.35±11.96*

表32 組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較（±s）

表32 組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 n 觀察時間 中醫(yī)證候積分治療組 42 治療前 10.91±2.09治療后 9.36±1.88*△對照組 42 治療前 11.12±2.05治療后 10.19±2.01#

①臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動正常，積分減少≥95%；②顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動不受限，積分減少≥70%，＜95%；③有效：疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動輕度受限，積分減少≥30%，＜70%；④無效：疼痛等癥狀與關(guān)節(jié)活動無明顯改善，積分減少＜30%。注：計算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%

1.8 不良反應(yīng)

血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖檢測，有無皮膚過敏。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料組間樣本均數(shù)比較用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后差異比較用配對t檢驗，構(gòu)成比采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后關(guān)節(jié)疼痛 （患者評價、醫(yī)生評價）變化情況（表1）

2組治療后患者及醫(yī)生的關(guān)節(jié)疼痛評價較治療前均顯著好轉(zhuǎn)（均P＜0.01），治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后 Michel Lequesen膝 OA嚴重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)變化情況（表2）

治療組治療后Michel Lequesen膝OA嚴重指數(shù)較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.01），對照組治療后Michel Lequesen膝OA嚴重指數(shù)較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2組治療后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)較治療前均顯著好轉(zhuǎn)（均P＜0.01），治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況（表3）

治療組治療后中醫(yī)證候積分較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.01），對照組治療后中醫(yī)證候積分較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0.05），治療組顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

2.4 2組臨床療效比較

治療組臨床控制1例，顯效15例，有效23例，無效3例，總有效率92.86%。對照組顯效8例，有效28例，無效6例，總有效率85.71%。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況

皮膚輕度瘙癢治療組發(fā)生2例，對照組發(fā)生1例，經(jīng)對癥處理均可繼續(xù)治療，均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%，對照組為2.38%。差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

從廿一世紀第一個十年的“骨與關(guān)節(jié)十年”開始，OA引起了國家政府、醫(yī)療研究機構(gòu)、民眾以及社會各界對骨骼疾病的普遍重視。OA因為其發(fā)病率高、病程長、致殘率高、造成的工作和經(jīng)濟損失大，是風(fēng)濕科和骨科醫(yī)生需解決的重點和難點之一。膝OA是最常見的一種骨關(guān)節(jié)炎，研究膝OA的藥物治療尤其是中醫(yī)中藥治療具有重大的現(xiàn)實意義和社會意義。

膝OA發(fā)病無地域及種族差異，年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等可能與本病的發(fā)生有關(guān)，治療有非甾體抗炎藥、軟骨保護劑、抗氧化藥物、局部關(guān)節(jié)腔注射及外科手術(shù)等多種方式，其中OA的藥物治療是一個十分有爭議的課題[12]。非甾體抗炎藥雖然可以減輕OA患者的疼痛，但是有增加胃腸道、腎臟、心血管毒性的風(fēng)險，長期服用非甾體抗炎藥患者中，25%～50%患者患有NSAIDs 相關(guān)胃病[2]；薈萃分析研究表明[3，4]，布洛芬、雙氯芬酸等非選擇性COX-2抑制劑用量達到抗炎劑量時，胃腸道副作用風(fēng)險增高，而選擇性COX-2抑制劑減低胃腸毒性的風(fēng)險，但是會增加心血管疾病的風(fēng)險。

已有研究表明鹽酸氨基葡萄糖有明顯的緩解關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞作用，安全性高，適于中長期服用。中醫(yī)中藥治療可標本兼顧，整體局部并治，在OA治療中有明顯優(yōu)勢[13]。

膝OA中醫(yī)學(xué)屬于痹病的骨痹范疇，腎主骨生髓，為一身元氣之本，腎精充實則髓盈骨堅，腎虛骨髓空虛則筋骨失其所養(yǎng)，易于感受外邪并產(chǎn)生痰瘀內(nèi)邪而發(fā)骨痹，肝藏血主筋，為罷極之本，肝腎同源，《素問·脈要精微論》“膝者，筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”，說明膝關(guān)節(jié)正是骨痹的主要好發(fā)部位，而且膝骨痹的病因病機主要責(zé)之肝腎。因此多數(shù)學(xué)者認為本病是典型的本虛標實證候，本虛在肝腎虧虛、筋脈失養(yǎng)，標實在風(fēng)寒濕外邪，腎虛血瘀貫穿整個病理過程的始終[14]。

現(xiàn)代藥理研究認為，活血化瘀藥物有改善微循環(huán)，促進血液運行，減輕炎癥、水腫的作用。中藥濕熱敷，利用藥物的濕溫效應(yīng)作用，來促進皮膚吸收，避免藥物對消化系統(tǒng)刺激，減輕肝腎負擔(dān)，具有擴張血管，促進血液循環(huán)的作用，達到消腫止痛的效果。有報道[15，16]用中藥熱敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎能夠改善骨關(guān)節(jié)活動，使疼痛明顯得到減輕。寒痹外用方是閻小萍教授總結(jié)的治療膝骨關(guān)節(jié)炎腎虛寒濕證的外治方劑，本方以補腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫為法。方中川斷補肝腎、行血脈、續(xù)筋骨，有補而不滯的優(yōu)點，還能消腫止痛；桑寄生、杜仲補肝腎、強筋骨、祛風(fēng)濕，用于風(fēng)濕痹痛，腰膝酸軟，筋骨無力；獨活祛風(fēng)勝濕、散寒止痛，善于祛下部風(fēng)濕；防風(fēng)既能祛風(fēng)散寒，又能勝濕止痛；威靈仙性善走，能通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕、止痛作用較強；牛膝既能補肝腎、強筋骨，又能通利血脈而利關(guān)節(jié)、性善下走，可引血下行，用治下半身腰膝關(guān)節(jié)酸痛是其專長；伸筋草祛風(fēng)散寒、除濕消腫、舒筋活絡(luò)，入肝尤善通經(jīng)絡(luò)；當(dāng)歸補血活血，補而不滯；雞血藤活血舒筋、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，土名大活血，配當(dāng)歸，補血活血。綜合全方，共奏補腎壯骨、祛寒除濕、活血消腫。

本研究結(jié)果：治療組（總有效率92.86%）療效優(yōu)于對照組（總有效率85.71%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療組治療后關(guān)節(jié)疼痛（患者評價）、關(guān)節(jié)疼痛 （醫(yī)生評價）、Michel Lequesne膝OA嚴重指數(shù)、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)、中醫(yī)證候積分等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。對照組治療后關(guān)節(jié)疼痛（患者評價）、關(guān)節(jié)疼痛（醫(yī)生評價）、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01），在Michel Lequesne膝OA嚴重指數(shù)、中醫(yī)證候積分等方面均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組有2例、對照組有1例出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢，不良反應(yīng)少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究顯示，寒痹外用方對膝OA腎虛寒濕證患者具有緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能活動及體征、改善中醫(yī)證候積分的作用，是治療膝OA腎虛寒濕證的有效外治中藥。本研究為探索外用中醫(yī)藥治療膝OA開拓了思路。筆者擬在以后的工作中，進一步向社區(qū)推廣，服務(wù)于更廣泛人群。