金屬離子與阿爾茨海默病的關系研究進展

宋磊 付毅敏 李華

阿爾茨海默病(AD)是最常見的一種神經系統退行性疾病，其發生和進展緩慢，是一種與年齡有關的疾病。第1例AD報道于1906年，之后的報道顯示，AD患病人數逐年增多，預計到2050年全世界將有1.15億人患病。AD嚴重影響患者的生活質量，也給其家人和社會帶來了沉重的負擔。AD臨床表現多為理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，甚至出現精神異常。該病患病率、病死率較高，已經成為一種可以與心腦血管疾病、腫瘤相提并論的“殺手”疾病。因此，研究AD的發病機制、預防及治療方法具有深遠意義。

AD是一種多病因疾病，與生活方式、遺傳基因、環境因素等有關。AD的主要病理特征為老年斑形成，老年斑的主要成分為β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集、Tau蛋白相關的神經元纖維纏結(NFTs)、神經元減少等[1]。目前公認的核心機制是Aβ學說，AD患者腦中堆積的過量Aβ對成熟的神經元產生毒性作用，并且可以激活炎性因子引起腦部炎癥及細胞凋亡，從而影響中樞神經系統功能[2]。近年來，關于金屬離子對AD致病因素的研究逐漸增多，金屬離子穩態失衡與AD發病有關[3]。已經發現，銅離子(Cu2+)、鋅離子(Zn2+)、鋁離子(Al3+)、鐵離子(Fe3+)與AD的發病有關，這些金屬離子存在于海馬、大腦皮層等部位，參與AD的病理過程，包括Aβ的形成、Tau蛋白的磷酸化及NFTs的形成。

1 金屬離子與AD發生的關系

1.1 銅離子銅是維持人體正常生理功能的微量元素，是許多酶和蛋白保持活性的必需元素，而這些酶的功能障礙會影響神經系統的正常結構和生理功能。銅可以影響Aβ多肽水平，可以增加淀粉樣蛋白前體(APP)分泌，同時抑制Aβ生成，細胞外Cu2+可以通過與Aβ親水N端結合，誘導Aβ聚集狀態改變，導致氧化應激加強，從而加速神經細胞死亡[4]。也有研究顯示，金屬離子銅、鋅、鐵在Aβ中的含量明顯增高，銅可以加重AD患者Aβ聚集和老年斑形成[5]。AD患者血清銅和銅藍蛋白水平的變化，也提示銅參與AD的發病，銅離子的平衡失調是導致AD發生的重要原因之一。宮平等[6]通過ThT熒光檢測方法，證實了Cu2+可增強對乙酰膽堿酯酶(AChE)誘導Aβ纖絲形成和聚集作用。銅缺乏也可以導致腦灰質和白質變性，腦組織萎縮，進而導致嗜睡、運動障礙，以及中樞神經細胞功能障礙[7-8]。

1.2 鐵離子鐵在腦組織中蓄積較高，特別是在基底神經節區。神經元、小膠質細胞均含有較多的鐵[9]。鐵缺乏可導致神經系統脫髓鞘改變，影響神經元信號轉導，影響記憶和認知能力。AD患者腦組織中有過量沉積的鐵。有研究顯示，老年斑中Fe3+異常升高，進而介導活性氧(ROS)氧化損傷，啟動神經元的多種凋亡途徑[10]。鐵離子也會影響Tau蛋白的磷酸化和聚集，可導致Tau蛋白磷酸化中細胞通路破壞。有研究表明，鐵螯合劑可以阻止Aβ聚集、調控Tau蛋白磷酸化關鍵酶的通路，能明顯減少AD小鼠腦內老年斑數量，從而改善記憶和認知功能。鐵離子上升可以導致細胞程序性死亡[11]。Tau蛋白缺乏的動物腦部也出現了鐵離子沉積，而Tau蛋白缺失小鼠出現AD類似癥狀[12-13]。

1.3 鋅離子Zn2+在體內含量僅次于鐵，是人體多種酶的激活因子。鋅可以抑制體內脂肪的過氧化應激反應，Cu2+、Zn2+與AChE共存于Aβ斑塊中，Zn2+可能是誘導其聚集的主要化學因子。

1.4 鋁離子腦內鋁含量增高可導致乙酰膽堿活性下降，從而出現膽堿能神經功能受損，引起AD的發生。Al3+與神經末端的蛋白質結合后，會阻礙神經信號傳遞，也可以造成神經細胞的氧化應激損傷，導致神經系統退化。有實驗顯示，高劑量鋁可導致腦細胞髓鞘樣結構增多，可能與抑制了神經細胞的抗氧化能力有關[14]，鋁在腦內蓄積可引起大腦神經元退化、記憶力及智力衰退。

2 金屬離子與AD關系的臨床研究

一項臨床對照試驗研究顯示，與健康對照組相比，AD患者的海馬和顳葉下皮質中鐵和鋁的沉積明顯升高[15]。臨床研究顯示，銅離子代謝失常與AD有關[16]。有學者提出，盡管鋁的吸收很低而腎臟排泄能力很強，但由于人類在生產生活中廣泛使用鋁制品，因此，必須高度重視鋁相關毒性[17]。透析患者容易發生鋁離子失衡，繼發多種腦病、貧血和骨病。臨床對照研究結果顯示，低劑量鋁金屬對AD發病的影響與性別和遺傳差異有關。有研究結果顯示，AD患者杏仁核的神經纖維中鐵、鋅含量高于正常受試者，杏仁核邊緣銅含量高于正常受試者[18]；AD患者病灶處鋁金屬含量高于正常健康人[19]。一項基于病例對照研究的薈萃分析結果顯示，血清銅水平與AD的發生風險呈正相關[20]。

3 AD的藥物治療

AD的經典治療藥物主要是包括膽堿酯酶抑制劑[21]和競爭性谷氨酸受體拮抗劑等[22]。近年來，金屬螯合劑逐漸受到了越來越多的重視，此類藥物通過螯合劑分子與金屬離子的強結合作用，將金屬離子包合到螯合劑內部，從而變成穩定而分子量更大的化合物。螯合劑比一般混合物穩定，阻止了金屬離子對神經系統的作用，可用于解毒等。用于治療AD的螯合劑要能通過血腦屏障，并對Cu2+、Zn2+等金屬離子具有中等親和力和選擇性，螯合劑的親和力太強就會破壞機體的正常功能。用于治療AD的氯碘羥喹及其8-羥基喹啉衍生物，是一種具有單一螯合功能的螯合劑，氯碘羥喹是該類藥物的代表，該藥可以與金屬離子適當鰲合，實驗研究顯示，該藥有減輕大鼠AD癥狀的作用。

4 臨床篩查和健康教育

開展臨床篩查和健康教育是基層醫療衛生工作者的重要任務。目前，AD的發病率呈逐漸升高趨勢，因此，廣泛開展AD的臨床篩查和健康教育，對實現關口前移、重心下沉，全面加強AD的防治具有重要意義。

4.1 健康篩查AD的篩查對于該病的早發現、早診斷、早治療具有重要意義。基層醫療衛生工作者在工作中應主動為高危人群和可疑對象(出現理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，甚至出現精神異常)提供篩查服務。簡明精神狀態檢查量表(MMSE)是一種簡便易行的篩查方法。對于疑似患者應及時轉診到上級醫院，開展進一步的系統診治。

4.2 健康教育目前，已有證據證明金屬離子與AD的發生發展密切相關，但尚缺乏大規模多中心的臨床試驗。這主要是因為小劑量金屬的毒性作用需要進行長時間的隨訪觀察才能得以發現，而其致病率又相對較低。在這種情況下，基層醫生在開展健康教育時要嚴格基于已有證據，把握好尺度，健康教育的重點主要包括以下兩個方面。①對于金屬元素，既要避免過度攝入(如減少鋁制品廚具的使用，避免過量攝入炸油條用的明礬)，又要保證營養供應(如適量攝入堅果)。金屬元素是人體的必需營養物質，具有保持血液酸堿和離子平衡、參與內分泌、促進性腺發育、調節糖代射、協助營養物質轉運等重要作用。金屬元素的重要補充途徑就是攝入堅果。2016年，國家衛計委疾控局發布的最新版《中國居民膳食指南(2016)》建議，中國成人每天攝入大豆和堅果25～35 g，過量攝入可能會造成超重和肥胖，加重代謝負擔。如果機體存在代謝障礙，則還有可能造成體內金屬蓄積帶來的健康問題；烹飪時最好使用鐵鍋，盡量不要使用鋁鍋；避免過量食用明礬。②發現AD癥狀要及時求助于醫生。AD的臨床癥狀包括理解判斷力下降、進行性認知功能及記憶力衰退，嚴重時甚至出現精神異常。這些臨床癥狀有時與輕微腦卒中的臨床表現類似，僅憑臨床表現難以區分。這時，應及時到醫院就診，進行全面系統診斷和治療。對于高危人群(高齡、有家族史)更要加強宣傳教育，提高警惕。

5 小結

隨著年齡的增高，人體對金屬離子的代謝能力下降，造成神經細胞內金屬離子濃度增高，產生神經系統毒性，促進了AD的發生。越來越多的研究證明，Cu2+、Fe3+、Zn2+、Al3+等微量金屬離子參與了AD患者腦β淀粉樣蛋白、Tau蛋白過磷酸化過程之中。作為基層醫生，應充分重視金屬離子對AD的致病作用，在AD的預防、篩查、健康教育方面發揮好“健康守門人”的作用。

[1] 唐偉，張營麗，王威．阿爾茨海默病發病機制的研究進展[J]．醫學與哲學，2014，35(2)：49-51．

[2] IACCARINO L, TAMMEWAR G, AYAKTA N, et al.Local and distant relationships between amyloid, tau and neurodegeneration in Alzheimer’s Disease[J]. Neuroimage Clin, 2017, 25(17): 452-464.

[3] DUCE JA, BUSH AI. Biological metals and Alzheimers disease: implications for therapeutics and diagnostics[J].Prog Neurobiol, 2010, 92(1): 1-18.

[4] T?GU V, TIIMAN A, PALUMAA P. Interactions of Zn(Ⅱ) and Cu(Ⅱ) ions with Alzheimers amyloid-β peptide, Metal ion binding, contribution to fibrillzation and toxicity[J]. Metallomics, 2011, 3(3): 250-261.

[5] KLEVAY LM. Alzheimer’s disease as copper deficiency[J].Med Hypotheses, 2008, 70(4): 802-807.

[6] 宮平，于豐祥，胡竹琴，等．Cu2+對AChE誘導β-淀粉樣蛋白聚集作用的影響[J]．神經疾病與精神衛生，2015，15(2)：115-117．

[7] MADSEN E, GITLIN JD. Copper deficiency[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2007, 23(2): 187-192.

[8] HANE F, LEONENKO Z. Effect of metals on kinetic pathways of amyloid-β aggregation[J]. Biomolecules, 2014,4(1): 101-106.

[9] JIANG H, LUAN Z, WANG J, et al. Neuroprotective effects of iron chelator desferal on dopaminergic neurons in the substantia nigra of rats with iron-overload[J].Neurochem Int, 2006, 49(6): 605-609.

[10] HARE D, AYTON S, BUSH A, et al. A delicate balance:Iron metabolism and diseases of the brain[J]. Front Aging Neurosci, 2013, 5: 34.

[11] DIXON SJ, LEMBERG KM, LAMPRECHT MR, et al.Ferroptosis, an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell, 2012, 149(5): 1060-1072.

[12] LEI P, AYTON S, MOON S, et al. Motor and cognitive deficits in aged tau knockout mice in two background strains[J]. Mol Neurodegener, 2014, 9(1): 29.

[13] LEI P, AYTON S, APPUKUTTAN AT, et al. Clioquinol rescues Parkinsonism and dementia phenotypes of the tau knockout mouse[J]. Neurobiol Dis, 2015, 81: 168-175.

[14] 曲艷，劉萍，劉曉紅．阿爾茨海默病生物學標志物研究進展[J]．醫學與哲學，2013，34(20)：55-57．

[15] BOURAS C, GIANNAKOPOULOS P, GOOD PF, et al. A laser microprobe mass analysis of brain aluminum and iron in dementia pugilistica: comparison with Alzheimer’s disease[J]. Eur Neurol, 1997, 38(1): 53-58.

[16] CROUCH PJ, WHITE AR, BUSH AI. The modulation of metal bio-availability as a therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease[J]. FEBS J, 2007,274(15): 3775-3783.

[17] COLOMINA MT, PERIS-SAMPEDRO F. Aluminum and Alzheimer’s Disease[J]. Adv Neurobiol, 2017, 18:183-197.

[18] LOVELL MA, ROBERTSON JD, TEESDALE WJ, et al.Copper, iron and zinc in Alzheimer’s disease senile plaques[J]. J Neurol Sci, 1998, 158(1): 47-52.

[19] PERL DP, BRODY AR. Alzheimer’s disease: X-ray spectrometric evidence of aluminum accumulation in neurofibrillary tangle-bearing neurons[J]. Science, 1980,208(4441): 297-299.

[20] LI DD, ZHANG W, WANG ZY, et al. Serum copper,zinc, and iron levels in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis of case-control studies[J]. Front Aging Neurosci, 2017, 9: 300.

[21] CUMMINGS J, FROELICH L, BLACK SE. Randomized,double-blind, parallel-group, 48-week study for efficacy and safety of a higher-dose rivastigmine patch(15 vs. 10 cm2) in Alzheimer’s disease[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2012, 33(5): 341-353.

[22] THOMAS SJ, GROSSBERG GT. Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias[J]. Clin Interv Aging, 2009, 4:367-377.