體腔熱灌注化療治療惡性胸腹腔積液的療效與不良反應

魏春梅

（云南昆鋼醫院腫瘤科，云南 昆明 650302）

惡性腫瘤生長迅速、持續存在，可刺激、損傷血管及增加血管的通透性，導致毛細血管中的液體、蛋白質滲入腹腔、胸腔組織間隙，同時阻塞、壓迫靜脈及淋巴管，阻礙淋巴液及血液順利回流、導致淋巴管或靜脈破裂、降低胸腹腔內壓力、減少胸腹腔容積，進一步增加滲液量及抑制機體回收滲出的組織液，引起液體異常聚集、水鈉潴留、惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）及惡性腹腔積液（malignant ascites，MA）[1]。MPE與MA可形成壓迫作用，抑制胃腸活動、膈肌運動，影響呼吸循環與消化功能，加重電解質與蛋白質流失，加速體能耗竭，應重視控制MPE/MA增加、消除MPE/MA。本文分析了體腔熱灌注化療（Hyperthermic perfusion chemotherapy，HPC）治療MPE/MA的療效與不良反應，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院腫瘤內科2015年7月～2017年8月治療89例MPE/MA患者，癥狀包括腹痛腹脹、心悸氣短、下肢水腫、胸悶氣喘、呼吸短促、胸痛咳嗽、吞咽時有梗阻感、呼吸困難、食欲減退、發熱咯痰、憋氣乏力、尿量減少、不能平臥等，或伴有輕度黃疸、代謝失衡。經B超、CT、X線、生化、心電圖、電子胃鏡、LDH、CEA等確診MPE/MA，積液中存在癌細胞，均為III期或IV期癌癥，預估生存時間達到3個月及以上，PS及ECOG評分為0分～2分，KPS≥50分，AST及ALT≤正常上限2倍，膽紅素＜正常上限值1.5倍，Hb≥100 g/L，PLT與WBC正常，可耐受化療。排除繼發性重度細菌或病毒感染，試驗前1周向體腔內注射過抗癌化療藥物或接受手術、放療、抗凝或溶栓治療，有HPC禁忌證，HIV陽性，嚴重低血壓或高血壓、凝血障礙，嚴重腸粘連、心絞痛、呼吸衰竭、癌細胞腦轉移、心肌梗死、顱內高壓、循環衰竭、活動出血、腸梗阻者。

分為HPC組、常規組，HPC組45例，常規組44例。HPC組男27例，女18例；年齡31～87歲，中位年齡（41.9±7.8）歲；MPE12例，MA 17例，MPE+MA 16例；初治MPE/MA22例，復治MPE/MA23例；非血性MPE/MA31例，血性MPE/MA14例；淋巴瘤7例，胃癌5例，肺癌4例，胰腺癌1例，結腸癌1例，闌尾癌1例，肝癌2例，直腸癌1例，聲門癌1例，骨肉癌1例，鼻咽癌1例，宮頸癌3例，膽囊癌2例，乳腺癌6例，卵巢癌7例，食管癌3例，膽管癌1例；漏出液19例，滲出液26例；少量積液6例，中量積液31例，大量積液8例；無轉移灶11例，有轉移灶34例。常規組男25例，女19例；年齡33～89歲，中位年齡（41.4±7.6）歲；MPE13例，MA 18例，MPE+MA 13例；初治MPE/MA24例，復治MPE/MA20例；非血性MPE/MA29例，血性MPE/MA15例；淋巴瘤6例，胃癌7例，肺癌3例，胰腺癌2例，結腸癌2例，闌尾癌1例，肝癌1例，直腸癌2例，聲門癌1例，骨肉癌1例，鼻咽癌2例，宮頸癌2例，膽囊癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌5例，食管癌2例，膽管癌1例；漏出液21例，滲出液23例；少量積液7例，中量積液30例，大量積液7例；無轉移灶9例，有轉移灶35例。

1.2 方法

1.2.1 常規組

治療HPC組、常規組MPE/MA患者時均在B超或胸腔鏡、腹腔鏡引導下選擇無粘連、有大量積液的部位常規穿刺胸腹腔，見積液后戳孔置入導管抽液、引流，如為包裹性MPE/MA，可先注入適量尿激酶后引流，如MPE/MA較為粘稠，抽液引流前可注入適量生理鹽水，注意將MPE/MA緩慢放盡。采用MMC、ADM、NP、EP、VP16、紫杉醇、阿霉素、環磷酰胺、5FU、艾恒、CF等藥物給予靜脈化療，每隔3周化療一次。

1.2.2 HPC組

常規穿刺抽液，直至引流出的MPE/MA由黃色、暗紅色變為無色透明澄清或顏色變淺時可停止引流，24 h內MA引流量應≤1500 ml，MPE引流量應＜1000 ml。引流干凈MPE/MA后，肌注哌替啶、異丙嗪、歐貝、甲強龍、吲哚美辛或恩丹西酮，另置入一直徑為1.0～1.5 cm的硅膠導管，置入點與原穿刺點垂直距離應為1～3 cm，水平距離為5 cm，保證兩根導管一高一低，位置較高的導管用于灌注，位置較低的導管用于引流。采用直徑為8 mm的專用無菌管道連接引流管、循環泵，形成閉合灌注環路，預沖管道及胸腔時用溫度為45℃的生理鹽水，預沖量為500 ml。將生理鹽水與奧沙利鉑、干擾素、奈達鉑、康萊特、艾迪、卡鉑、絲裂霉素、NS、紫杉醇、CF200、順鉑或氟尿嘧啶等化療藥物配制成灌注液。利用HGG2-102或RHL-2000B型循環式熱灌注機加熱灌注液，經皮將溫度監測儀插入體腔內監測灌注液溫度，使體腔內灌注液溫度保持42℃～46℃。灌注流速為150～200 ml/min，每隔10 min左右轉換灌流方向，循環灌注5～6次，確保體腔內灌注液溫度均勻一致、同步灌注與引出MPE/MA。HPC治療時間為1～1.5 h/次，灌注量一般為1500～3000 ml。每周2次，連續治療8周。向體腔內灌注化療藥物后將灌注液吸凈，注入利多卡因、慶大霉素、白介素、速尿、地塞米松，告知翻身、變換體位，以促使藥物充分接觸胸膜、腹膜、胸壁、腹壁、胸腹腔臟器，5～10 min后可回抽、引流。

1.3 觀察指標

對比常規組、HPC組療效、不良反應。

1.4 療效判定

MPE/MA完全消失，隨訪30 d經B超或X線證實無新的MPE/MA，癌細胞檢測結果轉陰，腹膜及胸膜正常，顯效。MPE/MA增長速度明顯減慢或減少50%以上，僅見少量MPE/MA，隨訪30 d內無需抽液注藥或引流，積液中的癌細胞消失或明顯減少，胸膜或腹膜增厚，有效。MPE/MA增長速度無明顯變化、仍維持迅速增長狀態，減少＜50%，隨訪30 d內證實需要多次抽液，癌細胞數基本不變，無效[2-3]。

1.5 統計學

將HPC組與常規組MPE/MA患者數據錄入SPSS 20.0中，用x2檢驗指標差異，P＜0.05差異明顯。

2 結 果

2.1 療效比較

HPC組有效率82.22%，常規組有效率63.64%，常規組低于HPC組（P＜0.05），見表1。

2.2 不良反應

常規組、HPC組不良反應發生率差異不明顯（P＞0.05），見表2。

表1 兩組療效比較 [n（%）]

表2 兩組不良反應比較 [n（%）]

3 討 論

血管生成與滲透性改變是引起MPE/MA的重要原因，中量或大量MPE/MA可壓迫臟器，損傷臟器功能，導致腹膜及胸膜廣泛性增厚、粘連，引起繼發感染、肺不張或水電解質失衡，干擾消化、循環、心肺及呼吸功能，伴有MPE/MA的癌癥患者多表現為預后不良，生存時間通常＜1年，MPE/MA癥狀嚴重時生存期可縮短至數周或數月。治療MPE/MA的常規手段為反復穿刺抽盡積液，常規療法難以有效抑制MPE/MA不斷積聚，還可能大量消耗免疫細胞及蛋白質，引起胸腹膜炎、肺水腫、縱膈擺動、血胸、氣胸、液體分隔、腸梗阻等。胸腹膜剝脫、靜脈分流、免疫療法、熱療、電灼等療法可緩解MPE/MA癥狀，但治療過程費時費力，難以保證療效[4]。本文比較了HPC療法與常規穿刺抽液、化療對MPE/MA的治療效果、不良反應情況，證實HPC組有效率為82.22%，高于常規組MPE患者，且兩組不良反應差異不明顯，可認為HPC治療MPE/MA的效果較好，不會增加不良反應發生率或引起嚴重不良反應。HPC療法能使化療藥物直達MPE/MA病灶部位，有效提高化療藥物濃度，其濃度高于全身化療藥物濃度2倍～8倍，且濃度峰值的持續時間較長，抗癌效果優于靜脈化療，能避免肝臟對化療藥物產生首過效應及血漿蛋白結合化療藥物，外周血中的化療藥物濃度較低，可減輕毒副作用，增加耐受性[5-6]。同時能促使藥物進入體循環及再次作用于腫瘤組織，通過殺滅、清除癌細胞控制MPE/MA。多數癌細胞的致死溫度為43℃左右、熱敏感性強，癌灶具有儲熱效應、散熱困難，遇熱時可不斷堆積代謝產物。HPC療法能利用熱量提高組織溫度，促使癌灶內形成大量微血栓，出現血管閉塞、瘀血、出血現象，致使組織營養缺乏、酶代謝紊亂、酸中毒或缺氧，降低癌灶PH值，破壞細胞的骨架排列，干擾物質運輸、能量交換、信息傳遞，降低AKP酶、ATP酶活性，抑制癌細胞DNA-RNA合成修復增殖、促使細胞蛋白變性失活，導致M期與S期癌細胞破碎及溶解，產生細胞毒效果，有效殺傷癌細胞，抑制癌細胞耐藥基因表達，減少復發[7]。同時可增加組織血流量、擴張淋巴管，改變癌細胞膜的生理結構、降低穩定性、增加流動性及致使胞膜破裂，增強化療藥物對癌細胞膜的穿透力，進一步增加藥物濃度與藥物的敏感性，增強TNF、HSP7及白介素-II等因子的抗癌作用，活化巨噬細胞、NK細胞、淋巴細胞，促使自身抗癌因子、免疫機制協同化療藥物殺滅癌細胞[8]。持續循環的灌注液具有流動性、熱勻散性，可保證藥物充分、均勻接觸組織器官，還能起到沖刷癌細胞的作用，保證脫落的癌細胞被持續沖出體外，減少毒素吸收與腫瘤負荷，控制癌細胞轉移與延遲癌癥復發、疾病進展。

[1]顏克林.尿激酶(胸膜腔內注入)對結核性胸膜腔積液(包裹性)臨床治療效果分析[J].醫藥前沿,2017,7(17):216-217.

[2]張瓊華,田 耕,黎春燕.血清和胸腔積液中腫瘤標志物水平對胸腔積液肺癌患者的臨床意義研究[J].國際檢驗醫學雜志,2017,38(8):1104-1106.

[3]楊 帆,戚維波.持續導管引流聯合順鉑或博萊霉素心包灌注治療肺癌性心包積液的療效觀察[J].中國生化藥物雜志,2016,36(1):71-73.

[4]周海軍,盧洪凱,王永傳,等.后腹腔鏡下腎包膜切除術和經皮穿刺引流術治療特發性腎臟包膜下積液的臨床分析[J].國際泌尿系統雜志,2016,36(1):79-83.

[5]陳 良,楊順芳,蔣錦琪,等.自體積液癌細胞培養及藥敏試驗對晚期肺腺癌化療的臨床應用價值[J].中國肺癌雜志,2016,19(9):584-589.

[6]鄭傳明,王振杰,紀 忠,等.彩超引導下經皮穿刺置管引流術在重癥急性胰腺炎合并胰周積液患者中的應用價值[J].蚌埠醫學院學報,2016,41(10):1275-1277.

[7]岳治琴,劉曉瑩,李濘姍,等.超聲診斷艾滋病心包腔積液與臨床癥狀及免疫檢查的相關性研究[J].重慶醫學,2017,46(16):2265-2267.

[8]張 穎.優質護理服務對胸腔穿刺置管引流治療結核性包裹性胸腔積液患者的影響[J].河北醫藥,2016,38(13):2072-2074.