血清TSGF、HE4和CA-125水平聯合檢測在卵巢癌診斷中的價值

蘭新志

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，但其死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位，近年來，發病率且呈上升趨勢[1，2]。由于卵巢的胚胎發育、組織解剖及內分泌功能較復雜，早期癥狀不典型，發現時往往都已為臨床晚期，患者的5年生存率也由70%～90%降到20%～30%[3]，對婦女生命造成嚴重威脅。卵巢癌患者術中發現腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數已擴散到子宮，雙側附件，大網膜及盆腔各器官，所以在早期確診對卵巢癌的治療至關重要。研究表明，CA-125作為是腫瘤細胞膜的結構成分雖然早已被引入臨床腫瘤診斷、但因其特異性不高而被臨床所忽視[4，5]。TSGF是惡性腫瘤及其周邊毛細血管大量擴增并隨著腫瘤的形成和增長逐漸釋放到外周血液中的一類物質[6]。早年研究發現存在人體中，影響惡性腫瘤血管增生，在腫瘤形成早期即明顯升高，因其敏感性高檢測方便，結果穩定。臨床上常常作為廣譜腫瘤標志物篩查指標[7]。HE4是一種新的腫瘤標志物，相關研究表明其在卵巢癌早期診斷中具有一定的價值[8]。本研究就以上三種腫瘤標志物的特性，進行聯合檢測，以期提高卵巢癌診斷的敏感性和特異性，為臨床診療提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州市婦幼保健院2016年10月至2017年5月經病理確診的卵巢癌[9]患者58例，年齡52±12歲。其中依據病理分期I期18例、Ⅱ期20例、Ⅲ期20例、無Ⅳ期病人；46例良性卵巢腫瘤患者，年齡在50±11歲；健康體檢者36例，年齡53±11歲；三組人群年齡上無統計學差異（P＞0.05），納入統計的疾病組病人都未進行手術及放化療治療，無其他相關疾病。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 三組實驗人群均在治療前清晨空腹時靜脈采血4ml，疾病患者治療后一周清晨空腹再次采血，所有標本均在2h內送檢，離心取血清上機檢測。

1.2.2 儀器與試劑 運用羅氏Combas6000全自動發光分析儀及配套試劑檢測CA-125。日立H7600-1全自動生化分析儀及配套試劑檢測TSGF。HE4采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測，由上海一研生物科技有限公司提供的試劑檢測。所有檢測均按儀器及試劑說明書規范操作，質控均在控。

1.2.3 陽性判定標準 TSGF＞65U/ml，CA-125＞35 U/ml，HE4＞150Pmol/L。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。所有數據采用均值±標準差（x±s）表示，兩組數據比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組病人血清TSGF、HE4和CA-125水平比較 依據統計分析發現，A與B、C組血清TSGF、HE4和CA-125水平組間有統計學意義（P<0.05），B組與C組血清CA-125水平具有統計學意義（P<0.05），而TSGF和HE4水平B組與C組之間差異較小，組間無統計學意義（P>0.05），結果見表1。

表1 三組病人血清TSGF、HE4和CA-125水平（x±s）

2.2 TSGF、HE4和CA-125水平與腫瘤病理分期的關系比較 由表2發現，卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四組比較，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表 2。

表2 TSGF、HE4和CA-125水平與腫瘤病理分期的關系比較

2.3 TSGF、HE4和CA-125水平與卵巢癌治療前后的比較 卵巢癌患者經手術治療后，血液中TSGF、HE4和CA-125水平在治療前后比較均有統計學意義(P<0.05)，見表 3。

表3 TSGF、HE4和CA-125水平與卵巢癌治療前后的比較（x±s）

2.4 TSGF、HE4和CA-125單獨及聯合檢測的靈敏度、特異性、準確性比較 統計發現，單項檢測時TSGF準確率最高達85.55%，HE4的特異性最高88.58%，而CA-125最高，聯合檢測時靈敏度、特異性、準確性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，結果見表4。

表4 TSGF、HE4和CA-125單獨及聯合檢測的靈敏度、特異性、準確性（%）

3 討論

卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，各年齡段均有發生，臨床癥狀表現不典型，早期很難發現，早起確診成為臨床一大難題。近幾年，隨著醫學技術的發展，很多血清腫瘤標志物在臨床上推廣應用，使卵巢癌和癌前病變得以早期發現及治療。最早應用于卵巢癌早期診斷的是CA-l25，臨床研究表明其在卵巢癌和癌前病變中都能檢出，其水平高低與與疾病的嚴重程度一致[10]，與本研究相符，因其診斷的廣譜性，在一些如月經期、子宮內膜異位癥、卵巢囊腫等良性病變中同樣出現升高，所以不足以作為診斷早期卵巢癌的特異性標志物，臨床上急需敏感度和特異度較高的標志物聯合檢測來提高卵巢癌診斷率。

TSGF是腫瘤形成和增長過程中逐漸釋放到外周血液中，影響腫瘤及其周邊毛細血管大量擴增的物質。早年學者研究發現存在人體血液的TSGF，對惡性腫瘤血管增生起重要作用，在腫瘤早期即表現出明顯升高。血清TSGF是一種新的、敏感性和特異性較高的廣譜腫瘤標志物[11]。因其檢測方法簡便，結果穩定可靠。臨床上對卵巢癌及良性腫瘤的初篩、診療有重要臨床價值。HE4正常情況下人體表達非常低，而在卵巢癌患者血清中均高度表達，有關報道88%的卵巢癌患者都會出現HE4 升高的現象[12，13]。 與 CA125 相比，HE4 的敏感度更高、特異性更強，尤其在疾病初期無癥狀表現的階段。HE4作為一種新的腫瘤標志物越來越來受到臨床關注，本結果顯示，卵巢癌診斷時，血清TSGF、HE4和CA-125水平在卵巢癌組與卵巢良性腫瘤組和健康對照組比較均有顯著差異，具有統計學意義(P<0.05)；卵巢良性腫瘤、卵巢癌Ⅰ期及卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期四組比較發現，TSGF、HE4和CA-125水平逐步上升，各組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)；單個指標檢測時靈敏度、特異性、準確性很難達到臨床早期卵巢癌的診斷標準，聯合檢測時，不僅提高了卵巢癌臨床診斷率，還能更好判斷腫瘤良惡性以及療效的評估。聯合檢測時靈敏度、特異性、準確性均提高到89.56%、93.35%及85.25%，與劉青青等[14]報道 CA125、CA199、CEA 三項聯合檢測的陽性率達80.0%相當，而在特異性和靈敏度上卻略優于CA125、CA199、CEA三項聯合檢測。與劉群結[15]報道的 CA125、CEA、HE4檢測比較特異性和準確性相當，靈敏度優于后者。TSGF、HE4和CA-125聯合檢測可避免單一應用的陰性結果造成疾病復發監測的漏診，大大增加卵巢癌診斷的準確性。此外還可以聯合指標計算ROMA指數（惡性風險計算方法），對卵巢癌進行風險分級[16，17]，為臨床治療提供參考依據和效果評估，做到術后疾病監測，改善管理。

綜上所述，采用TSGF、HE4和CA-125聯合檢測更能夠提高卵巢癌早期診斷率，值得臨床推廣應用。但本研究納入的病例有限，分期研究較少，病變部位一側或雙側對其有無影響，以及伴盆腔以外種植或腹膜后淋巴結轉移時的差別有無變化均未深入研究，在加上治療方案的不同，TSGF、HE4和CA-125血清水平對疾病后期監測還需進一步研究。