中國居民COX-2陽性表達與肺癌淋巴結轉移關系的Meta分析

王建 ，彭芳 ，張功亮 ，劉繁榮

全球肺癌的發病率及死亡率已居各類惡性腫瘤之首，每年新診斷的癌癥病例中，肺癌占到了約12.4%，并且肺癌約占據了所有癌癥死亡患者的29%。在我國，肺癌同樣也是發病率及死亡率最高的惡性腫瘤。有證據表明，COX-2在腫瘤的發生過程中具有重要的作用，特別是其在胃腸道腫瘤中的作用目前已廣為認可。近期研究發現COX-2在癌前組織、肺癌組織中均有表達，提示COX-2表達的增加與肺癌侵襲轉移可能有重要關系。

本文主要通過收集所有國內公開發表的關于肺癌患者COX-2與淋巴結轉移間關系的數據，利用Meta分析方法，揭示中國居民COX-2表達與肺癌淋巴結轉移是否存在顯著相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以CNKI、維普、萬方數據庫作為文獻檢索來源。收集從建庫以來的所有文獻。以“肺癌”或“肺腫瘤”、“COX-2”或“環氧化酶-2”、“淋巴結轉移”在CNKI、維普、萬方數據庫中檢索公開發表的論文（包括期刊論文、畢業論文、會議論文），檢索語種為中文。

1.2 文獻納入標準 ⑴研究對象為COX-2與肺癌患者淋巴結轉移之間的關系；⑵用免疫組化的方法檢測COX-2在原發性肺癌中的表達（非轉移組織或瘤旁組織）；⑶提供確切淋巴結轉移數據的信息；⑷在已出版的中文文獻和摘要中進行篩選，排除不合適的數據進行Meta分析；⑸如果同一人群、數據進行多次報道的文獻，選擇最近和最完整的數據納入分析。⑹所有數據均從原文獲取，候選文章由兩位獨立的閱讀者進行篩選。

1.3 文獻排除標準 在全面評價全文的過程中，我們排除下述這類數據：⑴非中文文獻；⑵重復報告或資料雷同以及質量較差無法利用的文獻；⑶沒有提供明確的數據；⑷綜述、評論、會議紀要、個案報道、以及非臨床類研究；⑸多余冗雜的病人收集。

1.4 質量評價與數據提取 根據Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表進行質量評分。評價量表對納入的每一篇文獻進行以下幾個方面的質量評價：⑴病例組和對照組研究對象選擇；⑵病例組和對照組研究對象的可比性；⑶結果評價。每篇文獻由兩名研究者(王建，彭芳)獨立閱讀并提取數據，意見不一致時由另一研究人員(張功亮)決定是否納入。提取的數據包括：第一作者、發表時問、研究人群來源、COX-2的檢測方法是否為免疫組化、COX-2表達、有無淋巴結轉移等。

1.5 數據分析 將所有數據錄入Meta分析軟件Review Manager 5.2(http：//www.cochrane.org/)進 行統計學分析。對納入分析的57篇文獻的數據進行異質性檢驗，根據檢驗結果選擇相應的數據合并方法。異質性判斷基于卡方檢驗的Q檢驗，顯著性檢驗水平設定為P=0.05，當P≥0.05時，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型 (fixed effects model，FEM)進行分析。當P<0.05時，認為各文研究間存在異質性，采用隨機效應模型(random effects model，REM)進行分析。潛在的發表性偏倚的評估以漏斗圖顯示，P<0.05表示存在統計學意義的發表性偏差。并給出Meta分析的森林圖結果，分析結果用合并OR值及其95%CI表示。

2 結果

圖1 納入文獻的偏倚性分析(漏斗圖)

圖2 中國居民COX-2陽性表達與淋巴結轉移率基本關系（森林圖）

2.1 納入研究的基本情況 最初檢索各數據庫得到486篇文獻，根據上述文獻納入和排除標準，通過閱讀全文，篩選得到符合要求的文獻57篇，累計肺癌病例組 3935例，COX-2陽性組 2503例（1626例有淋巴結轉移），COX-2陰性組1432例（523例有淋巴結轉移）。在納入分析的57篇文獻中，COX-2檢測均采用免疫組化技術。納入文獻經NOS質量評價得分統計后顯示為A類研究，文獻質量較好。

2.2 文獻異質性檢驗 異質性檢驗結果顯示P>0.10，提示各個研究間差異無顯著性(Q=81.36，P=0.31)，各獨立研究間差異較小，可以進行合并分析，并且合并后得到的結果比較可靠。應用固定效應模型對文獻分析顯示，中國居民COX-2陽性肺癌患者與淋巴結轉移的發生有關。

2.3 敏感性分析 從總體分析中逐一剔除單個研究之后進行Meta分析，發現分別剔除左順慶、李春英組資料后，異質性有明顯變化(分別為Q=72.8、P=0.24和 Q=72.98、P=0.25)；同時剔除左順慶、李春英組資料后，異質性更明顯(Q=64.29，P=0.16)。但最終結果沒有發生實質性改變，統計結果是可靠的。

2.4 發表性偏倚 納入文獻的偏倚性分析（漏斗圖）顯示：納入的文獻以合并效應量OR值為中心散開分布，呈倒置漏斗形，出現不對稱，呈偏態分布，提示存在發表性偏倚（圖1），但敏感性分析證實少數離群值并未對總體分析結果產生實質影響。

2.5 Meta分析結果 57組研究資料具有同質性(異質性檢驗Q=81.36，P=0.31)，合并效應量OR采用固定效應模型，OR合并=3.76，其 95%Cl為(3.24，4.35)， 合 并 效 應 量 的 檢 驗 ，Z=17.56，P<0.00001（圖2）。根據此分析結果，可認為肺癌患者COX-2陽性表達的淋巴結轉移與COX-2陰性表達組比較有統計學意義，其OR合并的95%CI橫線落在無效豎線右側，故可認為中國居民肺癌患者COX-2陽性表達者有較高的淋巴結轉移率，即COX-2陽性表達的肺癌更具有侵襲轉移性。

3 討論

肺癌是最常見的肺原發性惡性腫瘤，死于癌癥的病人中肺癌已居首位，其死亡的主要原因就在于腫瘤的局部浸潤和遠處轉移，導致患者喪失治愈的機會。近30余年來國內外肺癌的發病率、死亡率均于增長中，發達國家中這種傾向更為明顯。因此開展中國居民肺癌侵襲轉移相關性的研究，有利于減少肺癌轉移與惡化，提高肺癌治療效果。

越來越多的證據表明，COX-2在腫瘤的發生過程中具有重要的作用，特別是其在胃腸道腫瘤中的作用目前已廣為認可。COX-2參與了腫瘤進展中的細胞凋亡、腫瘤侵襲、血管發生及腫瘤轉移等過程，對腫瘤進展進程中多種基因表達有調節作用。近期研究發現COX-2在癌前組織、肺癌組織中均有表達，提示COX-2表達的增加與肺癌侵襲轉移可能有重要關系，并有可能作為判斷肺癌預后的指標。

我們入選的57篇文獻中，我們發現57組研究資料具有同質性 (異質性檢驗Q=81.36，P=0.31)合并效應量OR采用固定效應模型，OR合并=3.76，其 95%Cl為(3.24，4.35)，合并效應量的檢驗(test for overall effect)，Z=17.56，P<0.00001。 根據此分析結果，可認為中國居民肺癌患者COX-2陽性表達的淋巴結轉移與COX-2陰性表達組比較有統計學意義，其OR合并的95%CI橫線落在無效豎線右側，故可認為中國居民肺癌患者COX-2陽性表達者有較高的淋巴結轉移率，即COX-2陽性表達的肺癌更具有侵襲轉移性。

發表偏倚是臨床醫學文獻一個廣為人知的現象。陽性的研究結果發表的機會更多，發表的速度更快，所發表刊物的影響因子更高。為識別出評估發表偏倚影響的研究，我們使用漏斗圖對發表偏倚的報道進行評價。在漏斗圖中，作用大小為橫坐標，其精密程度的測量例如樣本量為縱坐標。隨著樣本量的增加，作用的隨機變化減小。這樣，如果無發表偏倚存在，從各個研究中得到的數據將會在圖表上呈一個倒漏斗狀對稱分布。與此相反，不對稱的倒漏斗圖形說明研究樣本偏倚的存在。我們在坐標中標出作用大小與樣本量相應的坐標(見圖1)。作用大小是陽性結果發表的幾率與陰性結果發表的幾率的比值。我們將已報道的相對危險度換算為比值比，但不換算危險比。水平線提示無發表偏倚。在57篇研究中，有9篇報道陽性結果的會得到優先發表。雖然所納入的文獻以合并效應量OR值為中心散開分布，呈倒置漏斗形，出現不對稱，呈偏態分布，提示存在發表性偏倚，但敏感性分析證實少數離群值并未對總體分析結果產生實質影響。

通過上述分析，可以認為中國居民COX-2與肺癌的局部浸潤和遠處轉移具有相關性。臨床上，在肺癌尚未浸潤和轉移之前檢測COX-2，盡早實施干預手段，可以提高療效，延長患者生命。