神經(jīng)血管單元與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系研究進(jìn)展

李佳帥，朱路文，葉濤，李宏玉，梁碧瑩，唐強(qiáng)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱市150001

神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元和/或其髓鞘喪失所致，隨著時(shí)間推移而惡化，導(dǎo)致功能障礙。臨床上主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、Huntington病、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)、帕金森病，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等。此類疾病大多數(shù)病因不明，缺乏有效的治療手段，預(yù)后較差。近年來研究發(fā)現(xiàn)，單一神經(jīng)保護(hù)治療收效甚微，腦保護(hù)的目標(biāo)已逐漸從單一的神經(jīng)保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)閷ι窠?jīng)和血管整體的保護(hù)，并由此提出了神經(jīng)血管單元(neurovascular unit,NVU)的概念[1]。

1 NVU

美國神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)率先提出NVU的概念，它將血管和神經(jīng)細(xì)胞的相互作用看作一個(gè)整體進(jìn)行研究。NVU由神經(jīng)元、血腦屏障、小膠質(zhì)細(xì)胞以及維持腦組織完整性的細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成，其中血腦屏障是NVU的核心組成[2]。

血腦屏障是一種高度專業(yè)化的系統(tǒng)，用于控制血液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的物質(zhì)交換，可屏蔽血液中的有毒物質(zhì)，選擇性透過營養(yǎng)物質(zhì)，在維持動(dòng)態(tài)平衡方面發(fā)揮著重要作用。血腦屏障具有精細(xì)和緊密的黏附連接，由腦微血管的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)成[3]，限制潛在的神經(jīng)毒性血漿成分、血細(xì)胞和病原體進(jìn)入腦，并將CNS的代謝產(chǎn)物和神經(jīng)毒性物質(zhì)排出腦外[4]。通過對血液和腦內(nèi)物質(zhì)交換的精密調(diào)控，血腦屏障維持CNS中的離子平衡、水平衡以及神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，進(jìn)而維持大腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保證神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常發(fā)揮[5]。由于血腦屏障通透性低，許多研究者致力于開放血腦屏障通透性的相關(guān)機(jī)制研究，以期使治療藥物能到達(dá)病灶并達(dá)到治療所需濃度[6-10]。

神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，主要功能包括接受刺激、整合信息、傳導(dǎo)沖動(dòng)，對血腦屏障功能的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS內(nèi)主要免疫效應(yīng)器，在損傷所致炎癥后期，主要分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元營養(yǎng)及修復(fù)[12]。細(xì)胞外基質(zhì)主要是指分布于細(xì)胞外空間，由細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)和多糖組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，與腦血管內(nèi)皮組織也存在重要聯(lián)系[13]。

研究表明[14]，CNS結(jié)構(gòu)和功能的完整性取決于神經(jīng)活動(dòng)與腦血流量之間的耦合，以及穿過血腦屏障的運(yùn)輸調(diào)節(jié)，這兩個(gè)關(guān)鍵功能需要NVU的協(xié)調(diào)活動(dòng)。NVU提供了一個(gè)概念框架，用于研究和探討腦細(xì)胞在腦卒中、腦損傷和神經(jīng)變性后死亡的病理生理學(xué)過程[15]。

2 NVU與神經(jīng)退行性疾病

研究表明，NVU在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要角色，其核心組成血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性與疾病進(jìn)程密切相關(guān)，參與疾病的發(fā)生和發(fā)展，并影響治療預(yù)后。血腦屏障完整性的破壞存在于多種CNS疾病中，包括神經(jīng)炎性疾病和神經(jīng)退行性病變。血腦屏障的異常發(fā)育使腦微環(huán)境的平衡遭到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)損傷和神經(jīng)元死亡。在諸多神經(jīng)退行性疾病，如AD、ALS、Huntington病、MS中，都發(fā)現(xiàn)血腦屏障破壞[16]。

2.1 AD

AD是一種起病隱匿、病程呈慢性進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、記憶障礙、精神癥狀和行為障礙，日常生活活動(dòng)能力逐漸下降。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期診斷困難，缺乏有效的治療方法[17]。主要病理特征是形成β-淀粉樣蛋白(beta-amyloid,Aβ)斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生以及神經(jīng)元的丟失和死亡[18]。研究顯示，AD患者腦內(nèi)Aβ所占比例明顯上升，但并未生成更多Aβ，提示是血腦屏障清除Aβ的功能異常導(dǎo)致Aβ沉積。Aβ大量沉積和異常清除，最終會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)等炎癥因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障通透性，甚至造成神經(jīng)元死亡；同時(shí)開放的血腦屏障會(huì)加重Aβ在腦內(nèi)沉積，形成惡性循環(huán)[19]。

AD和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素表明，血管機(jī)制可能對AD的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要。血管內(nèi)皮是所有心血管危險(xiǎn)因素的主要靶器官；慢性炎癥是AD的特征，也與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病聯(lián)系密切。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞通過合成功能及通過血腦屏障調(diào)節(jié)神經(jīng)元環(huán)境，腦血管代謝紊亂或運(yùn)輸功能障礙，可能導(dǎo)致AD患者腦中對神經(jīng)元有害的環(huán)境[20]。

來自人類和動(dòng)物模型腦部成像研究表明，腦血管功能障礙可能先于認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性病變發(fā)生。腦灌注不足和Aβ的清除障礙可能促進(jìn)AD的發(fā)病和進(jìn)展。在AD中，主要在顳葉皮質(zhì)可觀察到進(jìn)行性腦萎縮、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，以及淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)[21]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是維持血腦屏障的關(guān)鍵細(xì)胞，與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞共同調(diào)節(jié)血腦屏障通透性[22]。血腦屏障滲透性增加允許潛在的神經(jīng)毒性物質(zhì)(如促炎細(xì)胞因子和脂質(zhì))進(jìn)入CNS，從而促進(jìn)AD的發(fā)展。NVU不同類型細(xì)胞之間精細(xì)的相互作用，為大腦提供發(fā)揮認(rèn)知功能所需的健康環(huán)境。NVU和血腦屏障在神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展中的作用正在得到充分認(rèn)識(shí)[23]。

2.2 ALS

ALS是一種嚴(yán)重的神經(jīng)變性疾病。病變選擇性累及大腦皮質(zhì)，腦干和脊髓的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致肌肉進(jìn)行性無力、萎縮，最終麻痹、癱瘓和死亡。病因尚不明確。谷氨酸、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)纖維積聚、營養(yǎng)支持障礙、膠質(zhì)細(xì)胞功能改變、病毒感染和免疫失衡都可能與ALS有關(guān)，但在疾病發(fā)病機(jī)理中的確切作用仍需要進(jìn)一步明確[24]。

ALS可能的致病機(jī)制之一是血腦屏障，包括血脊髓屏障(blood-spinal cord barriers,BSCB)或血腦脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BCSFB)的損傷，加重了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷。這些屏障控制血液和腦/脊髓之間各種物質(zhì)交換，維持CNS中適當(dāng)平衡。2007年開始側(cè)重血腦屏障和BSCB的相關(guān)機(jī)制研究。早期ALS動(dòng)物模型證明血腦屏障/BSCB損傷后，疾病趨于惡化[25]。內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)損傷、緊密連接蛋白功能障礙，均損害血腦屏障/BSCB的完整性，導(dǎo)致血管滲漏，血鐵黃素沉積。因此，在毒性物質(zhì)進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性區(qū)域前，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能對ALS疾病發(fā)病機(jī)制有影響[26]。

在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性和神經(jīng)血管炎癥反應(yīng)前，SOD1突變小鼠就出現(xiàn)內(nèi)皮損傷和導(dǎo)致BSCB分解的緊密連接蛋白降低[27]，提示屏障損傷是一種疾病“引發(fā)劑”。ALS患者的尸檢組織中也找到血腦屏障/BSCB損傷的證據(jù)，包括血腦屏障/BSCB損傷，表明ALS可能是神經(jīng)血管疾病[28]。蛋白質(zhì)的功能性滲漏、細(xì)胞遷移進(jìn)入到CNS、緊密連接和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)損傷、基底膜組成改變、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的末端退化、血流改變、微血管損傷，均為ALS發(fā)病的關(guān)鍵特征，極大影響我們對ALS發(fā)病機(jī)制的理解，需要重新認(rèn)識(shí)NVU是一個(gè)緊密結(jié)合的系統(tǒng)，并可能促進(jìn)神經(jīng)元存活[29]。

2.3 Huntington病

Huntington病是一種遲發(fā)型、進(jìn)行性，以常染色體顯性遺傳為特征的神經(jīng)退行性病變，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，以舞蹈樣動(dòng)作伴進(jìn)行性認(rèn)知、精神功能障礙，終至癡呆為特征。病因是Huntington基因多核苷酸重復(fù)序列的錯(cuò)誤表達(dá)，影響不同分子通路，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和退化[30]。雖然Huntington病的病因已經(jīng)明確，但其病理生理過程仍有待充分闡明[31]。

CNS的神經(jīng)變性疾病與腦血管系統(tǒng)顯著改變相關(guān)，特別是與NVU和增加血腦屏障的通透性關(guān)系密切[32]。血管生成不良、腦血管變化和血腦屏障滲漏是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的重要因素。盡管需要進(jìn)一步研究確定，一些檢測結(jié)果支持血管異常對Huntington病發(fā)展中有關(guān)鍵作用[33]。

2.4 MS

MS是一種免疫相關(guān)的進(jìn)行性CNS脫髓鞘炎性神經(jīng)退化疾病，主要表現(xiàn)為視覺喪失、感覺障礙、運(yùn)動(dòng)功能下降或喪失等。近幾年提出自身免疫、病毒感染、家族遺傳、環(huán)境因素及個(gè)體易感性綜合作用的多病因?qū)W說，但真正的病因尚不明確，多認(rèn)為是由于自身免疫細(xì)胞的抗原反應(yīng)導(dǎo)致炎癥性脫髓鞘病變所致：自身免疫性淋巴細(xì)胞大量增殖并穿透血腦屏障進(jìn)入CNS，與CNS免疫細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致CNS慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致軸索損傷和髓鞘脫失；之后白質(zhì)和灰質(zhì)內(nèi)形成斑塊，引起神經(jīng)缺陷，進(jìn)而引發(fā)MS[34]。

實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)模型利用髓鞘蛋白或T細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移，使CNS發(fā)生炎性浸潤、髓鞘脫失。EAE動(dòng)物可發(fā)生白質(zhì)和灰質(zhì)脫髓鞘，臨床表現(xiàn)、生化、組織和免疫病理特征都與MS非常相似，被普遍用于MS的相關(guān)研究[35]。MS小鼠模型研究顯示，細(xì)胞在MS發(fā)病中有重要作用。活化的細(xì)胞破壞血腦屏障并分泌促炎因子，然后跨過血腦屏障和BCSFB在腦組織和腦脊液中聚集，分泌IL-17的細(xì)胞在降低CNS自身免疫中起重要作用[36]。Th17淋巴細(xì)胞分泌的IL-17很可能導(dǎo)致血腦屏障功能障礙和神經(jīng)元死亡。Th17細(xì)胞穿透血腦屏障，同時(shí)釋放炎癥介質(zhì)，包括IL-17A，能下調(diào)血腦屏障連接蛋白，增加血腦屏障通透性，有助于可溶性炎性分子和其他循環(huán)免疫分子進(jìn)入CNS。MS患者腦脊液中IL-17A水平與嗜中性粒細(xì)胞水平上升和血腦屏障破壞相關(guān)，表明IL-17對于EAE和MS有相似的致病性[37]。因此可以確認(rèn)MS的發(fā)生與血腦屏障破壞有密切聯(lián)系。但是目前仍不確定它是發(fā)病的原因還是免疫細(xì)胞侵入CNS的結(jié)果。

3 結(jié)語

越來越多的證據(jù)表明，諸多神經(jīng)退行性疾病與腦血管變化相關(guān)，包括神經(jīng)血管和血腦屏障。神經(jīng)血管疾病中的NVU功能改變可能會(huì)指引我們發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，從而在控制神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作、修復(fù)和保護(hù)細(xì)胞方面發(fā)揮作用。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，血腦屏障完整性的破壞通常會(huì)加大毒性物質(zhì)侵入CNS的風(fēng)險(xiǎn)，炎癥、創(chuàng)傷及神經(jīng)退行性疾病常是因?yàn)檠X屏障通透性增大而發(fā)生，保護(hù)血腦屏障的完整性對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療至關(guān)重要。另一方面，當(dāng)前仍存在許多難點(diǎn)和問題，如血腦屏障的完整性對神經(jīng)血管的保護(hù)所帶來的積極作用以及血腦屏障本身低通透性導(dǎo)致治療藥物無法有效到達(dá)病灶之間的矛盾。相信未來對于NVU可以提供更有價(jià)值的治療策略，進(jìn)一步適用于廣泛的神經(jīng)退行性疾病。

[1]薛小燕,郭小華,李敏,等.神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(11):3149-3152.

[2]張寧,李韶菁,余紅,等.神經(jīng)血管單元信號(hào)通路機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2012,21(14):1621-1626.

[3]Sá-Pereira I,Brites D,Brito MA.Neurovascular unit:a focus on pericytes[J].Mol Neurobiol,2012,45(2):327-347.

[4]Winkler EA,Bell RD,Zlokovic BV.Central nervous system pericytes in health and disease[J].Nat Neurosci,2011,14(11):1398-1405.

[5]許兵,張俞,杜久林.血腦屏障的研究進(jìn)展[J].生理學(xué)報(bào),2016,68(3):306-322.

[6]Fricker G.Drug transport across the blood-brain barrier[J].Pharm Weekbl Sci,1992,14(5):305-310.

[7]Farrington GK,Caram-Salas N,Haqqani AS,et al.A novel platform for engineering blood-brain barrier-crossing bispecific biologics[J].FASEB J,2014,28(11):4764-4778.

[8]Prades R,Ollersalvia B,Schwarzmaier SM,et al.Applying the retro-enantio approach to obtain a peptide capable of overcoming the blood-brain barrier[J].Angew Chem Int Ed Engl,2015,54(13):3967-3972.

[9]Lajoie JM,Shusta EV.Targeting receptor-mediated transport for delivery of biologics across the blood-brain barrier[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol,2015,55(1):613-631.

[10]Parrish KE,Sarkaria JN,Elmquist WF.Improving drug delivery to primary and metastaticbrain tumors:Strategiesto overcomethe blood-brain barrier[J].Clin Pharmacol Ther,2015,97(4):336-346.

[11]Hawkins BT,Davis TP.The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease[J].Pharmacol Rev,2005,57(2):173-185.

[12]Hamel E.Perivascular nerves and the regulation of cerebrovascular tone[J].JAppl Physiol(1985),2006,100(3):1059-1064.

[13]唐強(qiáng),葛騰,朱路文.腦缺血后神經(jīng)血管單元保護(hù)的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2014,29(10):991-994.

[14]Benarroch EE.Neurovascular unit dysfunction:a vascular component ofAlzheimer disease?[J].Neurology,2008,70(3):243-244.

[15]Xing C,Hayakawa K,Lok J,et al.Injury and repair in the neurovascular unit[J].Neurol Res,2012,34(4):325-330.

[16]Zlokovic BV.The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders[J].Neuron,2008,57(2):178-201.

[17]齊志剛,李坤成,王軍.為更早識(shí)別阿爾茨海默病：阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃簡介[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14(4):277-280.

[18]張賀奡,慶宏.阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展[J].科技導(dǎo)報(bào),2017,35(10):52-63.

[19]胡謙鋒,周春祥,于蓓蓓.中藥調(diào)控血腦屏障對Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2015,17(9):1906-1910.

[20]Grammas P.Neurovascular dysfunction,inflammation and endothelial activation:implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease[J].J Neuroinflammation,2011,8:26.

[21]Altman R,Rutledge JC.The vascular contribution to Alzheimer's disease[J].Clin Sci(Lond),2010,119(10):407-421.

[22]Bowman GL,Kaye JA,Moore M,et al.Blood-brain barrier impairment in Alzheimer disease:Stability and functional significance[J].Neurology,2007,68(21):1809-1814.

[23]Bell RD,Zlokovic BV.Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimer's disease[J].Acta Neuropathol,2009,118(1):103-113.

[24]Bruijn LI,Miller TM,Cleveland DW.Unraveling the mechanisms involved in motor neuron degeneration in ALS[J].Annu Rev Neurosci,2004,27:723-749.

[25]Garbuzova-Davis S,Haller E,Saporta S,et al.Ultrastructure of blood-brain barrier and blood-spinal cord barrier in SOD1 mice modelingALS[J].Brain Res,2007,1157(1):126-137.

[26]Garbuzovadavis S,Saporta S,Sanberg PR.Implications of blood-brain barrier disruption in ALS[J].Amyotroph Lateral Scler,2008,9(6):375-376.

[27]Zhong Z,Deane R,Ali Z,et al.ALS-causing SOD1 mutants generate vascular changes prior to motor neuron degeneration[J].Nat Neurosci,2008,11(4):420-422.

[28]Garbuzova-Davis S,Rodrigues MCO,Hernandez-Ontiveros DG,et al.Amyotrophic lateral sclerosis:A neurovascular disease[J].Brain Res,2011,1398(5):113-125.

[29]Vangilder RL,Rosen CL,Barr TL,et al.Targeting the neurovascular unit for treatment of neurological disorders[J].Pharmacol Ther,2011,130(3):239-247.

[30]王衛(wèi)嬌,田丹珂.王寶亮教授治療亨廷頓舞蹈病1例[J].中醫(yī)研究,2016,29(6):43-44.

[31]Drouin-Ouellet J,Sawiak SJ,Cisbani G,et al.Cerebrovascular and blood-brain barrier impairments in Huntington's disease:potential implications for its pathophysiology[J].Ann Neurol,2015,78(2):160-177.

[32]Zlokovic BV.Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders[J].Nat Rev Neurosci,2011,12(12):723-738.

[33]Stamour I,Aubé B,Rieux M,et al.Targeting cerebrovascular impairments in Huntington's disease:a novel treatment perspective[J].Neurodegener Dis Manag,2015,5(5):389-393.

[34]Huang WJ,Chen WW,Zhang X.Multiple sclerosis:pathology,diagnosis and treatments[J].Exp Ther Med,2017,13(6):3163-3166.

[35]彭真,張禮標(biāo),吳潔,等.多發(fā)性硬化動(dòng)物模型研究進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2017,38(4):108-112.

[36]Naegele M,Martin R.The good and the bad of neuroinflammation in multiple sclerosis[J].Handb Clin Neurol,2014,122(3):59-87.

[37]王啟榮,盧祖能,毛春,等.T細(xì)胞亞群與多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述,2017,23(15):2918-2922.