卒中后自主神經功能障礙的診治進展

陳鴻，姜勁峰，王欣君

南京中醫藥大學，江蘇南京市210046

2016年全球疾病負擔調查顯示[1]，心腦血管疾病是全球死亡率最高的三大慢性非傳染性疾病之一。近年，腦血管疾病的死亡率下降，但卒中后運動、感覺、自主神經等功能障礙對患者生活質量影響極大。自主神經功能障礙臨床癥狀多，與神經功能損害嚴重程度高度相關，影響康復進程。恢復自主神經平衡是腦卒中后不容忽視的康復目標。

腦卒中是形成自主神經功能異常的第三大病因亞組[2]。腦卒中后大腦皮層廣泛損傷，導致對自主神經系統的控制失調，或病變直接累及自主神經中樞及通路，導致結構上的分離，癥狀涉及心血管、內分泌、炎癥免疫、消化、泌尿等多個系統，起病后7 d內出現[3]，可能持續6個月[4-5]。早期發病率約21.8%～79%[3,6-8]。臨床可能表現為腦心綜合征、應激性高血糖、肩手綜合征以及排汗障礙等。起病隱匿且持續時間較長，會加重中樞損害，甚至直接導致患者死亡[9]。大多數研究者認為，其發病機制是由于卒中后高位中樞抑制減弱，脊髓平面傳入刺激異常，導致自主神經功能異常。由于對其病理機制研究不足，臨床對表現出的多系統綜合癥狀缺乏整體認識，因此臨床并未將糾正自主神經功能障礙作為主要康復目標。

1 診斷

卒中后自主神經功能障礙可以有兩方面表現：自主神經性變化包括心率、呼吸頻率、體溫、血壓及出汗顯著增加；運動系統改變包括去大腦或去大腦皮質姿勢，肌張力下降、強直及痙攣。在臨床表現及生理指標異常程度上各方爭議頗多，目前沒有統一的診斷標準。有學者認為[10]，診斷腦損傷后自主神經功能障礙必須要滿足體溫＞38.5℃、呼吸＞20/min、脈率＞130/min，Rancho Los Amigos認知功能量表中認知功能≤Ⅳ，并出現包括躁動、多汗、肌張力異常在內的7項表現，每天1次，連續3 d以上，并排除其他疾病。也有學者認為[11]，該標準太過嚴格，極易造成漏診，具有7項表現中的4項就應考慮為自主神經障礙。

2 評估工具

腦卒中急性期自主神經功能障礙臨床表現涉及多個系統，各系統各自分類評估，方式較為繁雜，其中最為常用的評估工具以心血管指標測評為主[12]。

Ewing試驗[13]，也稱標準心血管反射試驗，通過改變心率、血壓等方式測量自主神經功能，是一種比較經典的檢測方式。其中呼吸差、Valsalva動作指數、立臥位心率改變主要由副交感神經介導，體位性血壓改變和握力實驗反應交感神經功能。各項正常記1分，臨界0.5分，異常-1分；根據測量分計算總分，總分≥2分定義為自主神經病變組。

心率變異性(heart rate variability,HRV)[14-15]通過測量連續正常R-R間期變化的變異性，反映心率變化程度、規律，量化每次心跳周期時間的微小差異，從而反饋自主神經系統對竇房結的控制，是目前應用最為廣泛的指標。線性指標分為頻域指標和時域指標，當時域指標中全部竇性心搏R-R間期的標準差＜50 ms，R-R間期平均值標準差＜40 ms，相鄰R-R間期差值的均方根＜15 ms，相鄰R-R間期之差＞50 ms的個數占總竇性心搏個數的百分比＜0.75%，以及頻域指標中低頻帶成分＜300 ms2，高頻帶成分＜200 ms2中，任意兩項或兩項以上異常，定義為有自主神經系統病變。

此外，反應性增高的血糖值、腫瘤壞死因子α[16]、白細胞介素-6以及超敏C反應蛋白[17]都和自主神經功能障礙相關，但目前在評估卒中后自主神經障礙中應用較少。

3 卒中后自主神經功能障礙加重卒中的嚴重程度

并發自主神經功能障礙的腦卒中患者，在急性期具有較高的發病率和死亡率。一項研究將腦梗死患者發病后24 h內美國國立衛生研究院卒中量表評分和心臟自主神經指標與健康對照組比較[18]，發現卒中后自主神經整體調節功能逐漸喪失、副交感神經活性降低，以及自主神經支配優勢向交感神經逐漸轉移，都會加重神經功能缺損，同時增加心血管并發癥和預后不良的風險。進一步研究發現[19]，卒中后非神經源性死亡的兩個主要原因心臟功能異常和感染，都與卒中后自主神經變化有關。心血管和神經系統相互作用可能導致腦卒中后嚴重的非致命性心臟事件甚至猝死[9]。

4 卒中后自主神經功能障礙的假說

卒中后自主神經功能障礙具有復雜性。傳統分離理論[20]和興奮抑制比(excitatory:inhibitory ratio,EIR)[21]理論并不能涵蓋卒中后神經功能障礙的臨床表現，兩者都強調自主神經成分的偏倚，卻忽視評估整體性功能水平。通過臨床對心臟自主神經的評估，可以發現卒中后腦內壓力增加導致的結構分離，但由于左右皮質控制的差異，自主神經功能失衡后占優勢的神經成分取決于病損區域。隨著病程發展，腦損傷引起腦干EIR提高，調制脊髓傳入神經的EIR，出現將非有害刺激發展成一種過度反應的個體趨勢。經脊髓傳入的非傷害性刺激被放大，導致超敏現象，轉變為有害刺激，并且不斷在脊髓及脊髓上中樞水平增加有害傳入刺激，最終導致自主神經受損。不僅造成交感與副交感神經活性失衡，也可能降低自主神經整體水平。

5 治療進展

5.1 藥物治療

目前針對卒中后自主神經功能障礙的常規治療是對癥用藥。多系統癥狀需要聯合用藥，但在具體藥物用法、用量以及聯合用藥的禁忌方面，缺乏系統性相關研究。

5.1.1 β-受體阻滯劑

自主神經功能障礙中較為常見的是交感神經功能亢進，易導致心動過速，造成患者能耗增加，預后不佳。目前研究發現[22]，相比其他β-受體阻滯劑，非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾療效最佳，可以有效控制腦損傷后心動過速，降低腦組織二次損傷和死亡率。但目前對于普萘洛爾的劑量沒有共識，從10 mg、每天3次[23]到20～60 mg、每天4～6次[24]不等。β-受體阻滯劑的應用可減少卒中后肺炎的發生率[25]，降低腦損傷患者死亡率，但證據質量較低。有專家共識基于循證醫學認為[26]，目前有臨床試驗的治療可以控制自主神經功能障礙相關心律失常患者的心率，但對癥狀改善并不明顯，推薦尋找竇性心動過速可逆性誘發因素并予以干預。

5.1.2 嗎啡

嗎啡是一種阿片受體激動劑，可通過刺激迷走神經核，增加膽堿能藥物的作用，促進組胺釋放，引起周圍血管舒張[27]。盡管嗎啡可以安全有效地緩解腦損傷后自主神經障礙引起的心動過速、高血壓、呼吸急促等自主神經危象[28]，但嗎啡使用3～5 d即產生耐藥，1周以上成癮[23]，呼吸抑制、低血壓、腸梗阻以及惡心嘔吐等副作用也不能忽視。

5.1.3 γ-氨基丁酸受體激動劑

γ-氨基丁酸能系統是主要的中樞抑制性系統，是促進大腦皮層興奮性和抑制性恢復平衡的關鍵[29]。目前臨床多用加巴噴丁治療卒中后神經痛，劑量1200～3600 mg/d，最佳劑量約1800 mg/d[30]。對于卒中后肌張力增高患者，少量研究表明[31]，鞘內注射巴氯芬可減輕痙攣，最早可在發病后3～6個月考慮植入巴氯芬泵，以后每24～48小時調整劑量，以快速實現肌張力控制，調整時間約為3個月。但這一有創操作目前臨床研究較少，要求患者就診依從性較好，且在植泵過程中存在癲癇發作可能，調整劑量過程中亦會產生耐藥性。

5.2 迷走神經電刺激

迷走神經電刺激通過手術將線圈放置于左頸部迷走神經上，將刺激裝置埋在胸前，調整裝置參數與模式，使刺激器自動刺激迷走神經而達到治療目的。這一手術存在并發癥[32]，主要為咽喉功能障礙、心律失常以及感染。更為安全的迷走神經刺激術無疑是一個值得探索的領域。

5.3 中醫治療

中醫認為機體在正常情況下的自我穩定狀態，建立在體內陰陽相對平衡的基礎上。卒中后自主神經障礙表現為煩躁、便秘、失眠、盜汗或無汗等癥狀，屬于中醫“臟躁”范疇，病機為陰陽失調，五臟功能紊亂則見多臟腑病癥共存，應用中醫辨證理論可將自主神經功能障礙表現歸結為脾腎陽虛證、心脾兩虛證、脾肺氣虛證、肝腎陰虛證及肝郁化火證之一。臨床辨證論治，方藥隨證加減，因病因人制宜，從整體調整自主神經功能[33]。

針灸治療卒中后自主神經障礙的研究仍以各系統為研究對象，缺乏整體性。多項隨機對照試驗顯示[34-35]，針刺對急性腦卒中后HRV降低有明顯作用。醒腦開竅、清心通絡針法選穴以陰經穴、督脈穴為主，以內關、人中、三陰交為主穴，郗門、心俞、膻中、足三里為配穴，對急性腦卒中引發的心肌損傷具有保護作用[36]。相比比沙可啶腸溶片、軟皂灌腸通便，針刺治療卒中后便秘優勢確切[37]。電針督脈穴位能降低卒中相關性肺炎大鼠的呼吸頻率，改善肺組織病變，降低肺組織含水量[38]。針刺可以改善卒中后自主神經功能紊亂多系統癥狀。

6 小結

卒中后自主神經障礙涉及多系統，與不良結局甚至死亡高度相關，促進卒中后自主神經平衡應是卒中后康復目標之一。現有的傳統分離和興奮抑制比假說并不能涵蓋卒中后神經功能障礙的所有表現。除交感或副交感相對亢進外，自主神經系統整體功能水平低下也是卒中后自主神經功能障礙的病理之一。自主神經障礙涉及多系統，目前缺乏公認的診斷標準，評估集中在心血管系統而忽視其他系統癥狀，治療手段以各系統癥狀為靶向，缺乏整體認識。卒中后自主神經障礙臨床康復的標準化方案尚待進一步研究。

[1]GBD 2016 DALYs and HALE Collaborators.Global,regional,and national disability-adjusted life-years(DALYs)for 333 diseases and injuries and healthy life expectancy(HALE)for 195 countries and territories,1990-2016:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J].Lancet,2017,390(10100):1260-1344.

[2]Perkes I,Baguley IJ,Nott MT,et al.A review of paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury[J].Ann Neurol,2010,68(2):126-135.

[3]Xiong L,Tian G,Leung H,et al.Autonomic dysfunction predicts clinical outcomes after acute ischemic stroke:a prospective observational study[J].Stroke,2018,49(1):215-218.

[4]Xiong L,Leung HH,Chen XY,et al.Comprehensive assessment for autonomic dysfunction in different phases after ischemic stroke[J].Int J Stroke,2013,8(8):645-651.

[5]Lakusic N,Mahovic D,Babic T.Gradual recovery of impaired cardiac autonomic balance within first six months after ischemic cerebral stroke[J].Acta Neurol Belg,2005,105(1):39-42.

[6]張世貴,劉世道,李義召.卒中后自主神經障礙初步研究[J].中國現代醫學雜志,1997,7(12):26-29.

[7]Chidambaram H,Gnanamoorthy K,Suthakaran PK,et al.Assessment of autonomic dysfunction in acute stroke patients at a tertiary care hospital[J].J Clin Diagn Res,2017,11(2):OC28-OC31.

[8]Nayani S,Sreedharan SE,Namboodiri N,et al.Autonomic dysfunction in first ever ischemic stroke:Prevalence,predictors and short term neurovascular outcome[J].Clin Neurol Neurosurg,2016,150:54-58.

[9]S?r?s P,Hachinski V.Cardiovascular and neurological causes of sudden death after ischaemic stroke[J].Lancet Neurol,2012,11(2):179-188.

[10]Blackman JA,Patrick PD,Buck ML,et al.Paroxysmal autonomic instability with dystonia after brain injury[J].Arch Neurol,2004,61(3):321-328.

[11]Rabinstein AA.Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit[J].Neurol Res,2007,29(7):680-682.

[12]Alqudah ZA,Yacoub HA,Souayah N.Disorders of the autonomic nervous system after hemispheric cerebrovascular disorders:an update[J].J Vasc Interv Neurol,2015,8(4):43-52.

[13]Ewing DJ,Martyn CN,Young RJ,et al.The value of cardiovascular autonomic function tests:10 years experience in diabetes[J].Diabetes Care,1985,8(5):491-498.

[14]Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology.Heart rate variability.Standards of measurement,physiological interpretation,and clinical use[J].Circulation,1996,93(5):1043-1065.

[15]張溪,牛玲,楊秋萍.自主神經病變診斷方法的臨床對比研究[J].臨床心電學雜志,2008,17(1):32-34.

[16]Hermann GE,Rogers RC.TNFalpha:A trigger of autonomic dysfunction[J].Neuroscientist,2008,14(1):53-67.

[17]Syngle V,Syngle A,Garg N,et al.Predictors of autonomic neuropathy in rheumatoid arthritis[J].Auton Neurosci,2016,201:54-59.

[18]Hilz MJ,Moeller S,Akhundova A,et al.High NIHSS values predict impairment of cardiovascular autonomic control[J].Stroke,2011,42(6):1528-1533.

[19]Dorrance AM,Fink G.Effects of stroke on the autonomic nervous system[J].Compr Physiol,2015,5(3):1241-1263.

[20]Rossitch E Jr,Bullard DE.The autonomic dysfunction syndrome:aetiology and treatment[J].Br J Neurosurg,1988,2(4):471-478.

[21]Baguley IJ.The excitatory:inhibitory ratio model(EIR model):An integrative explanation of acute autonomic overactivity syndromes[J].Med Hypotheses,2008,70(1):26-35.

[22]Schroeppel TJ,Sharpe JP,Magnotti LJ,et al.Traumatic brain injury and β-blockers:not all drugs are created equal[J].J TraumaAcute Care Surg,2014,76(2):504-509.

[23]劉朝暉,梁元,王鵬程,等.重型顱腦創傷術后發作性自主神經功能紊亂:四例報告并文獻復習[J].中國現代神經疾病雜志,2014,7(14):633-637.

[24]齊恩博,呂立權,王君玉,等.發作性交感神經功能亢進的臨床特征及治療方法研究[J].第二軍醫大學學報,2015,36(6):675-679.

[25]Sykora M,Siarnik P,Diedler J,et al.β-blockers,pneumonia,and outcome after ischemic stroke:evidence from virtual internationalstroke trials archive [J].Stroke,2015,46(5):1269-1274.

[26]Sheldon RS,Grubb BP 2nd,Olshansky B,et al.2015 Heart Rhythm Society Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Postural Tachycardia Syndrome,Inappropriate Sinus Tachycardia,and Vasovagal Syncope[J].Heart Rhythm,2015,12(6):e41-e63.

[27]Ko SB,Kim CK,Lee SH,et al.Morphine-sensitive paroxysmal sympathetic storm in pontine intracerebral hemorrhage[J].Neurologist,2010,16(6):384-385.

[28]Raithel DS,Ohler KH,Porto I,et al.Morphine:an effective abortive therapy for pediatric paroxysmal sympathetic hyperactivity after hypoxic brain injury[J].J Pediatr Pharmacol Ther,2015,20(4):335-340.

[29]王美麗,王俊松.基于抑制性突觸可塑性的反饋神經回路興奮性與抑制性動態平衡[J].物理學報,2015,64(10):416-423.

[30]朱珠,王毅.加巴噴丁在神經性疼痛中的應用[J].國際腦血管病雜志,2015,23(11):859-862.

[31]Gerard E,Francisco Stuart A,Yablon Mya C,等.鞘內注射巴氯芬治療卒中后痙攣性肌張力增高的專家共識指南[J].李振光,孫新虎,遲相林,等,譯.國際腦血管病雜志,2008,16(3):161-168.

[32]Giordano F,Zicca A,Barba C,et al.Vagus nerve stimulation:Surgical technique of implantation and revision and related morbidity[J].Epilepsia,2017,58(Suppl 1):85-90.

[33]趙海丹,王健.自主神經功能紊亂中醫辨證分型[J].遼寧中醫藥大學學報,2012,14(4):150-152.

[34]傅立新,趙建國,吳敬,等.針刺對急性腦卒中患者心率變異性的影響[J].中國中醫急癥,2002,11(4):241-243.

[35]趙援非,王學遠.針刺改善腦卒中后抑郁患者心率變異性臨床研究[J].山東中醫藥大學學報,2013,37(5):408-409.

[36]吳敬,傅立新,趙紅,等.急性腦卒中引發心肌酶譜變化及針刺干預效果[J].中國組織工程研究,2006,10(7):1-3.

[37]翁梓鋒,陳捷.針灸治療腦卒中后便秘研究進展[J].亞太傳統醫藥,2017,13(7):54-56.

[38]孫瑛.電針對卒中相關性肺炎干預效應的研究[D].廣州:廣州中醫藥大學,2011.