胰島素樣生長因子1和腎臟疾病的相關(guān)性研究

黃春琳

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 南寧 538001）

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor I，IGF-I）是一種功能、結(jié)構(gòu)均和胰島素相似的單鏈多肽，生物學(xué)活性廣泛，與生長激素構(gòu)成調(diào)節(jié)生長的激素軸，具有細(xì)胞增殖、分化作用，可調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織生長，參與及促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過程等。腎臟是主要靶器官之一，本文將對該因子和腎臟疾病的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 IGF-I結(jié)構(gòu)和結(jié)合蛋白、受體

IGF-I相對分子質(zhì)量為7650 d，由70個(gè)氨基酸組成，人類的IGF-I DNA序列已經(jīng)克隆成功，其基因位于12q（22-24），由多個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子組成。外顯子1和2編碼5’端的非翻譯區(qū)（5’-UTR），外顯子3、4編碼成熟肽鏈和前體肽鏈的N端，外顯子5、6編碼IGF-l E肽鏈的殘余部分以及3’-UTR。

IGF-I在人體循環(huán)中需要和有相同序列的、特異性的IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合。人體循環(huán)中主要有6IGFBP，其中IGFBP-3是活性最強(qiáng)、數(shù)量最豐富的結(jié)合蛋白，能結(jié)合血液中95%～99%游離IGF。通過這種結(jié)合將IGF運(yùn)輸?shù)较鄳?yīng)的靶器官發(fā)揮作用，并且通過阻止IGF蛋白水解進(jìn)而延長其在血清中的半衰期。IGFBP可表達(dá)于所有腎小球細(xì)胞。在腎組織中，其生物學(xué)功能是刺激腎小球近端小管上皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞內(nèi)DNA合成，可促進(jìn)細(xì)胞增生、改善微血管循環(huán)、增加腎小球?yàn)V過率[1]，Yildiz等[2]通過檢測腎病患兒腎組織和尿液中IGFBP-1，發(fā)現(xiàn)IGF可通過血管屏障影響腎小球微環(huán)境。IGF-I行使功能主要靠與IGF-I受體（IGF-IR）結(jié)合完成，IGF-IR經(jīng)糖基化裂解成a和β亞基。a鏈為配體結(jié)合區(qū)域，β鏈則具有酪氨酸激酶活性部位。當(dāng)IGF-I與其結(jié)合后，引起受體自身磷酸化，從而激活酪氨酸激酶，產(chǎn)生IGF-I的生物效應(yīng)。

2 IGF-1與腎病綜合征

蔣小云等[3]通過收集26例難治性腎病綜合征患兒病例研究發(fā)現(xiàn)患兒尿 IGF-I水平升高，與24 h尿蛋白定量正相關(guān)，與血IGF-I水平呈負(fù)相關(guān)。該類患兒IGF-I隨尿液排出增加，可能通過蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良調(diào)節(jié)機(jī)體IGF-1下降。該團(tuán)隊(duì)在腎病綜合征鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，肝臟IGFBP-3降低是血IGFBP-3降低的重要原因之一，進(jìn)而影響了體內(nèi)IGF-I的轉(zhuǎn)運(yùn)[3-4]。國外文獻(xiàn)報(bào)道腎病鼠肝臟合成IGF是否減少有差異[5-6]。Feld等[7]研究鼠腎穩(wěn)態(tài) IGF-ImRNA水平降低，推測血IGF-I降低的因素之一是腎臟合成IGF-I減少。易著文等[8]研究腎病鼠血清IGF-1濃度和肝臟IGF-1mRNA表達(dá)均無差異，提示IGF-I的濃度減低可能歸因于繼發(fā)性營養(yǎng)不良，腎病本身對血清IGF-1的濃度無明顯影響。對于腎病綜合征治療需要長期服用的糖皮質(zhì)激素對IGF-1的影響，各家報(bào)道也不一致，部分結(jié)果提示IGF-I不受影響[9]，部分提示有減低[10]，國內(nèi)學(xué)者報(bào)道激素所致的血清IGF-I減低部分來源于肝臟IGF-1基因轉(zhuǎn)錄下降。因此目前腎病綜合征患兒出現(xiàn)IGF-I水平降低的機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。

腎病綜合征患兒存在高膽固醇等脂質(zhì)代謝障礙。隨著腎病患兒血IGF-I的減低，游離脂肪酸增加，同時(shí)抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成的HDL、ApoA1脂質(zhì)代謝均受到影響，其對血脂的調(diào)節(jié)作用機(jī)制尚不十分清楚，可能與其具有類胰島素樣作用有關(guān)。陳運(yùn)生等[11]研究提示，在復(fù)發(fā)性腎病患兒中，動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高，而外源性補(bǔ)充IGF-I可能會(huì)降低該風(fēng)險(xiǎn)。

國外學(xué)者研究[12]IGF-I與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化及增殖和密切相關(guān)，促進(jìn)骨基質(zhì)的合成。崔利文等[13]在成人腎病綜合征患者中研究顯示，IGF-I水平明顯降低，且與骨密度（BMD）和骨鈣素（BGP）正相關(guān)，與I型膠原吡啶交聯(lián)C終端鈦（CTx）負(fù)相關(guān)，提示IGF-1與PNS 患者的骨代謝異常密切相關(guān)。腎病綜合征患兒服用的糖皮質(zhì)激素可能通過直接損害骨細(xì)胞、引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、降低性腺功能、使腸吸收和腎小管重吸收鈣減少等途徑導(dǎo)致藥源性骨質(zhì)疏松[14]，王玲等[15]在成人腎病綜合征患者中研究發(fā)現(xiàn)，隨著PNS的緩解，血IGF-1水平卻隨著糖皮質(zhì)激素療程的延長進(jìn)一步降低，提示糖皮質(zhì)激素對生長激素-IGF-l軸的作用可能占主導(dǎo)地位。

Macrae等[16]在動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素主要通過下調(diào)生長激素受體的表達(dá)，減少局部IGF-1的產(chǎn)生及活性，從而減少骨形成。但糖皮質(zhì)激素在人體內(nèi)的作用機(jī)制是否如此還有待進(jìn)一步研究揭示。同時(shí)他們還觀察到，IGF-1下降早于BMD的下降及CTx的改變，且與BGP等骨代謝指標(biāo)具有良好相關(guān)性。綜上，監(jiān)測血清IGF-1水平可較早地判斷PNS 患者的骨代謝障礙，有利于及時(shí)治療。通過對IGF-1的調(diào)節(jié)可為骨代謝發(fā)病機(jī)制提供新的研究思路，為治療提供新的靶點(diǎn)。

3 IGF-I和急性腎損傷

在腎損傷的缺血再灌注后，腎小管上皮細(xì)胞可出現(xiàn)變性、凋亡、壞死，并伴隨上皮細(xì)胞修復(fù)再生。馬行一等[17]在缺血性腎損傷的大鼠模型注射IGF-1，通過動(dòng)物模型證實(shí)：IGF-I可以提高肌酐清除率，通過IGF-I表皮生長因子軸體系來促進(jìn)小管細(xì)胞的再生和加速腎功能的恢復(fù)。血栓素B2（TXA2）參與了腎臟缺血再灌注損傷過程，IGF-I降低TXA2水平，改善腎臟血液流變量及微循環(huán)。

國外文獻(xiàn)報(bào)道IGF-I具有獨(dú)特的效應(yīng)對間充質(zhì)干細(xì)胞有修復(fù)作用。IGF-1預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞遷移，并提示促進(jìn)干細(xì)胞遷移可提高腎損傷（acute kidney injury，AKI）的治療潛力[18-19]。

有學(xué)者研究表明[20]，胰島素樣生長因子-1修飾的臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）對慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠AKI有增強(qiáng)的保護(hù)作用，筆者推測IGF-I可能通過不同的信號(hào)途徑影響不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移能力，例如PI3K-AKT信號(hào)通路已被證明具有調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞遷移能力的潛力。與正常UC-MSCs和UC-MSCs-載體相比，UC-MSCs-IGF-I具有較高的抗氧化、抗炎和細(xì)胞遷移活性，減輕細(xì)胞凋亡。因此，干細(xì)胞治療與基因調(diào)控相結(jié)合在臨床上對AKI的治療具有特殊的潛力，為AKI的治療開辟了新的治療策略。

4 IGF-I和慢性腎臟病

生長激素-胰島素樣生長因子-胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（GHIGF-IGFBP）軸在維持正常腎功能和慢性腎臟?。–KD）的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。血清IGF-I隨CKD的不同分期、發(fā)病速度、蛋白尿量和緩解潛力而改變。國外學(xué)者研究[21]，間歇性地（治療4 d，間隔3 d）給予一半量的IGF-I 50 μg/（kg·d）可以改善腎功能，達(dá)到透析的效果。這些研究支持IGF-I在CKD中的潛在作用，以推遲透析的需要。國外研究表明[22]，CKD患兒的生長衰竭是由于生長激素相對不敏感和功能方面的IGF缺乏所致。CKD患者的功能性IGF缺乏癥可能是由于IGFBP循環(huán)水平升高而引起的IGF抵抗，或者是由于尿中IGF-IGFBP復(fù)合物排泄增加而導(dǎo)致的IGF缺乏癥。此外，不僅GH和IGFS在循環(huán)中，而且局部產(chǎn)生的IGFS、高親和力的IGFBP、低親和力的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白（IGFBP-RPS）也可能影響腎臟。進(jìn)一步了解CKD的GH-IGF-IGFBP病因病理可能會(huì)導(dǎo)致這種毀滅性疾病的治療策略的制定。應(yīng)用IGF激動(dòng)劑、胰島素樣生長因子-1受體拮抗劑（IGF-IR）作為CKD的治療藥物具有一定的應(yīng)用前景。