維生素D對慢性阻塞性肺疾病中糖皮質激素抗炎作用的影響研究進展

康蘆兵

作者單位：277101 山東省棗莊市立醫院藥學部

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呈進行性發展的氣流不完全可逆的慢性氣道炎癥性疾病, 作為一種全身性疾病, 慢性阻塞性肺疾病可以導致全身各個器官發生不良反應, 包括全身炎癥、骨骼肌萎縮和功能障礙、營養不良、體重減輕、惡液質等方面, 目前其發病率和死亡率不斷增加。眾所周知, 糖皮質激素具有抗炎作用,但在慢性阻塞性肺疾病中的炎癥對糖皮質激素的抗炎作用有抵抗性。這種對糖皮質激素抗炎作用的抵抗性對于慢性阻塞性肺疾病的有效治療是一個巨大的障礙。本文針對維生素D對慢性阻塞性肺疾病中糖皮質激素抗炎作用的影響進行綜述, 現報告如下。

1 糖皮質激素能夠通過不同的機制抑制炎癥

糖皮質激素與糖皮質激素受體相結合能夠激活抗炎癥基因, 包括絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)和白細胞介素-10(IL-10)。然而, 糖皮質激素主要的抗炎作用為抑制幾種促炎性基因的表達。糖皮質激素-糖皮質激素受體復合物轉移到細胞核并且聚集組蛋白去乙酰基酶-2, 可以導致組蛋白去乙酰作用, 使脫氧核糖核酸(DNA)處于不可接近狀態,對于促炎性轉錄因子［包括核因子κB(NF-κB)］具有抑制炎癥基因表達的作用。其中在慢性阻塞性肺疾病患者中最具特征性的一項分子機制為可促進糖皮質激素抵抗性, 在肺泡巨噬細胞、呼吸道中和外周肺部的組蛋白去乙酰激酶-2的表達與活性降低［1］。

2 維生素D已被證明可加強糖皮質激素作用

有學者研究表明, 維生素D在人類單核細胞中以及在小鼠骨髓來源的巨噬細胞中加強對糖皮質激素的反應, 通過刺激糖皮質激素誘導的MKP-1的表達上調, 可導致由p38MAPK所調節的促炎性介質生成的減少。也有學者發現,哮喘男患兒中由維生素D誘導聯合地塞米松在外周血單核細胞中的MKP-1和IL-10水平顯著高于單獨應用地塞米松患兒。Rao等［2］研究表明, 在哮喘患者中血清中的25-(OH)D3水平下降與減少的活體內反應相關, 外周血單核細胞對糖皮質激素而言, 正如糖皮質激素誘導性MKP-1降低所表達的。進一步而言從糖皮質激素抵抗性哮喘中分離的CD4+調節性T細胞, 伴有1, 25-(OH)2D3與地塞米松相結合可恢復這些細胞的能力, 提高IL-10釋放水平, 與從糖皮質激素敏感性哮喘患者中分離的細胞相似。相同的研究表明, 口服維生素D(0.50 g/d)連續7 d, 對于糖皮質激素抵抗性哮喘而言, 可加強體內的T細胞對于地塞米松的反應。較少的臨床試驗也證明, 利用1, 25-(OH)2D3進行4周的治療能夠改善糖皮質激素抵抗性哮喘患者的療效, 療效通過第1秒用力呼氣容積(FEV1)的變化進行評估［3］。表明利用維生素D進行治療有可能使糖皮質激素抵抗哮喘患者對糖皮質激素的敏感性增加。相似的原則同樣能夠應用于糖皮質激素抵抗性慢性阻塞性肺疾病患者, 但是相關的研究非常有限。目前僅有小樣本研究已經在進行研究血清1, 25-(OH)2D3水平與吸入性糖皮質激素治療敏感性之間的聯系, 通過FEV1的變化進行評估。

最近的研究已經表明, 相比于沒有吸煙的慢性阻塞性肺疾病患者, 重度慢性阻塞性肺疾病患者經常具有維生素D缺乏, 伴有23%～77%的發病率, 并且在這種疾病的嚴重階段,維生素D缺乏的發病率會更高。有可能解釋這種現象的因素包括維生素D皮膚合成的改變、由于年齡和吸煙的毒害作用、對于陽光的低度曝光、通過糖皮質激素類增加維生素D的分解代謝。維生素D在脂肪細胞中被封存可減少腸道吸收,并且與其他疾病一樣, 維生素D前體在肝臟和腎臟的活化降低［4］。

幾項研究表明, 慢性阻塞性肺疾病患者中的維生素D日常飲食攝入減少, 尤其是在老年人中。雖然維生素D攝入的增加似乎與肺部功能好轉和慢性阻塞性肺疾病的發病率降低相聯系, 但伴有輕度或中度慢性阻塞性肺疾病吸煙者中進行的一項縱向研究沒有發現維生素D基礎水平較低與呼吸功能的惡化或加重惡化風險相聯系。另一項最近的前瞻性隊列研究表明, 基礎性維生素D水平與伴有中度或重度慢性阻塞性肺疾病患者組群的死亡率沒有聯系。然而Janssens等［5］及其同事發現循環血液中的25-(OH)D3水平與慢性阻塞性肺疾病患者的FEV1具有顯著性聯系。但是觀察研究中的一項限制即為季節性變化和能夠改變對于陽光暴露時限的維度變化, 因此作為結果是維生素D的水平不能加以考慮。關于在冬季的呼吸道功能與維生素D水平之間更為顯著聯系的這個方面已經被描述。

已經研究表明, 由于繼發性甲狀旁腺功能亢進癥而引起的維生素D缺乏與骨質疏松癥的發展相聯系, 并且適當的補充維生素D可減少骨質疏松癥骨折的風險。幾項觀察性研究已經證明骨礦物質密度與慢性阻塞性肺疾病的嚴重性之間具有聯系；并且運動能力也證明了維生素D水平與氧飽和度之間的聯系。另一項觀察性研究確認, 相比于健康的曾吸煙者慢性阻塞性肺疾病患者中骨質疏松癥和骨質減少具有更高發病率。關于血清25-(OH)D3水平和慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能之間結果的不一致性, 已經導致一項假設即由伴有不同遺傳素質的慢性阻塞性肺疾病患者對于維生素D缺乏的發展具有不同的亞型。因此在25-(OH)D3血清水平與慢性阻塞性肺疾病嚴重性之間的聯系在具有某種維生素D轉運蛋白基因變異物的患者作為獨特地顯著性已經被描述過, 其作為結果與慢性阻塞性肺疾病增加的風險之間具有獨立相關性。此外其他的維生素D結合蛋白多形態已經被報道過, 可減少慢性阻塞性肺疾病發展的風險或在疾病階段出現的惡化。通過對比, 在VDR多態現象與慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道感染發病風險之間沒有發現聯系。

一項最近的臨床試驗分析高劑量的維生素D與慢性阻塞性肺疾病患者惡化率之間的聯系, 在第1次惡化或由于慢性阻塞性肺疾病第1次住院, 每年的惡化或死亡率沒有發現顯著的差異性。然而一項事后分析表明在嚴重的維生素D缺乏患者, 慢性阻塞性肺疾病惡化的每年發生率減少至43%, 并且在患者的亞分組中, 利用維生素D治療與單核細胞吞噬能力的增加相關。應該值得注意的是, 維生素D的應用, 不管其基礎水平或關于維生素載體蛋白基因多態現象的存在, 可能具有潛在的有益作用。在這項研究中進行的一項數據的重新分析揭示在慢性阻塞性肺疾病患者中進行維生素D的補充與呼吸道肌肉力量的改善和氧氣消耗具有顯著性的聯系。然而, 另一項先導研究表明短期的運動能力方面沒有改善, 臨床試驗有限的適用性和其有限的樣本表明需要更大規模、更長時間隨訪的研究, 以分析在嚴重的維生素D缺乏患者中應用維生素D所具有的影響。正在進行的一項研究分析應用維生素D對于較低嚴重程度慢性阻塞性肺疾病惡化風險的的作用。另外肺部VITAL亞試驗將研究日常應用2000 IU的維生素D對于慢性阻塞性肺疾病患者病情惡化的影響［6］。

3 討論

伴發的慢性疾病為慢性阻塞性肺疾病的一個顯著特征,可影響大量人群, 尤其是老年人, 對于慢性阻塞性肺疾病的病程以及患者的生活質量和生存率有明顯的負面作用。在慢性阻塞性肺疾病患者中, 心血管疾病與代謝性疾病、骨質疏松癥和抑郁癥、肺癌為最為頻發地并發慢性疾病。TORCH試驗揭示了慢性阻塞性肺疾病患者呼吸衰竭與其他疾病相關, 尤其是心血管疾病, 例如心肌梗死、腦中風或癌癥。慢性阻塞性肺疾病患者并發癥的加劇變化可以具有臨床表現,不僅有器官特異性, 而且具有器官非特異性癥狀, 尤其是呼吸困難, 這些癥狀可以模仿慢性阻塞性肺疾病患者發生呼吸道感染或暴露于污染物而發生的呼吸困難。兩種疾病惡化期間的焦點為呼吸道和肺, 而后者可以持續認為慢性阻塞性肺疾病的加重期, 前者應該稱為呼吸癥狀的加重期, 尤其是慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難。發生慢性疾病與慢性阻塞性肺疾病具有相關性, 可以觸發呼吸困難, 通過不同的通路,通過特異性致病機制決定每種疾病的特異性, 可導致某些診斷關于惡化期本質的不確定性［7-10］。