PARADIGM-HF研究結果解讀

崔曉通，周京敏，葛均波

近30年來，心力衰竭的藥物治療方面取得了令人矚目的成績，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）使心力衰竭患者病死率下降接近20%[1-3]；隨后，ACEI聯合β受體阻斷劑或醛固酮受體拮抗劑被證明可以使患者死亡風險進一步下降30%～35%[4-6]和22%～30%[7,8]。盡管ACEI/ARB、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑組成了被指南稱為“金三角”的心力衰竭基石治療方案[9]，但慢性心力衰竭的5年病死率仍在50%以上[10,11]，堪比惡性腫瘤[12]。這使得新型心力衰竭治療藥物成為研究和探索的重點，而沙庫巴曲纈沙坦由于其具有腎素-血管緊張素系統和腦啡肽酶的雙重抑制作用進入了人們的視線。以之為基礎，全球心力衰竭研究領域的專家、學者聯合組織開展了PARADIGMHF研究，檢驗沙庫巴曲纈沙坦用于射血分數降低的慢性心力衰竭患者，降低發病率和死亡率的長期效果是否優于依那普利[13]。

1 沙庫巴曲纈沙坦簡介

沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）是一種新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，其化學結構包含腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲（AHU377）和ARB類藥物纈沙坦，一方面可以抑制腎素-血管緊張素系統，另一方面通過抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質素等內源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產生對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和適應性重構等病理生理學改變的作用[14]，這也是該藥物被寄予心力衰竭治療新希望的主要原因。

2 研究設計與開展情況

PARADIGM-HF研究入選的是紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分數（LVEF）≤40%（后期變更為LVEF≤35%）的慢性心力衰竭患者，同時對患者B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平有一定要求，需要BNP≥150 pg/ml（或NT-proBNP≥600 pg/ml），若12個月內曾因心力衰竭住院則需BNP≥100 pg/ml（或NT-proBNP≥400 pg/ml）。研究分為三個階段：篩選期；單盲導入期，所有患者序貫接受依那普利和沙庫巴曲纈沙坦；以及隨機后沙庫巴曲纈沙坦和依那普利兩個研究組雙盲治療期。研究的主要終點是心血管死亡或首次心力衰竭住院的復合終點。

3 主要研究結果

3.1 研究對象概況

研究自2009-12至2012-11從包括中國在內的全球47個國家的1 043個中心篩選10 521例患者，因不滿足隨機化標準等原因排除部分患者后，8 399例患者進入了最終的意向分析，其中沙庫巴曲纈沙坦組4 187例，依那普利組4 212例。中國共有353例（占4.2%）患者參與該研究。研究中位隨訪時間27個月。基線分析顯示，試驗組與對照組在年齡、性別、來源地區、種族、社會人口學特征、合并癥、治療等方面基本均衡；入選的患者心肌梗死、高血壓、糖尿病、卒中、既往因心力衰竭住院等病史較多，提示病情較重；另外，患者大多已按照目前指南接受了較為規范的藥物和器械治療。

3.2 有效性

PARADIGM-HF研究對照藥物選擇的是已經被證實能夠明確改善心力衰竭患者預后的ACEI類藥物依那普利[1,2]，而研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦能夠比依那普利進一步降低心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院的風險達20% （復合終點發生率 21.8% vs 26.5%，HR=0.80，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001）。其中，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組患者心血管死亡風險降低20%（心血管死亡率13.3% vs 165%，HR=0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）， 因 心 力 衰 竭 住 院風險降低21%（住院率12.8% vs 15.6%，HR=0.79，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）[15]。次要終點方面，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組全因死亡風險降低16%（死亡率17.0% vs 19.8%，HR=0.84，95%CI：0.76～0.93，P＜0.001）， 堪 薩 斯 心肌病問卷（KCCQ）總評分下降更多，但兩組間新發心房顫動、進展為終末期腎病等發生率無顯著差異[15]。上述研究結果于2014年歐洲心臟病學會年會上首次公布，成為當屆年會的最大亮點。

除主要和次要終點方面的獲益外，進一步分析揭示沙庫巴曲纈沙坦在降低NT-proBNP水平、減少患者因心力衰竭惡化住院或門急診就診方面同樣具有優勢[16]。與依那普利相比較，沙庫巴曲纈沙坦能使心力衰竭患者首次心血管原因住院以及全因住院的風險均下降12%（P均＜ 0.001）。沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低患者NT-proBNP水平，而且這種優勢從雙盲第4周至第8個月持續存在。沙庫巴曲纈沙坦組患者更少出現心功能惡化，同時因心功能惡化需至門診就診強化治療的患者比例明顯降低（HR=0.84，95%CI：0.74～0.94，P=0.003），需至急診就診的次數也明顯減少（HR=0.66，95%CI：0.52～0.85，P=0.001）[16]。這些結果都明確顯示，對比依那普利，沙庫巴曲纈沙坦能夠給心力衰竭患者帶來更多預后和癥狀改善方面的雙重獲益。

3.3 安全性

在安全性方面，沙庫巴曲纈沙坦組僅癥狀性低血壓發生幾率比依那普利組高，但患者多能耐受，極少因此終止治療；而咳嗽、腎損害（血肌酐＞221 μmol/L）、高鉀血癥（血鉀＞6.0 mmol/L）等不良事件發生率均低于依那普利組；血管性水腫發生率方面兩組相似。總體而言，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組較少因為不良事件或腎損害而停止研究用藥。

4 研究特點的進一步解讀

在循證醫學時代，一種新的治療方法的確立需要高質量的循證證據作為基礎。縱觀PARADIGM-HF研究，其在研究人群選擇、藥物帶來的獲益分析及安全性證據方面均具備了“高質量”的特點。

首先，研究入選人群具有廣泛代表性。入選和排除標準方面，PARADIGM-HF研究將BNP或NT-proBNP水平作為入選標準之一，既有助于避免納入“假”的心力衰竭患者，其較為實際的設定值又能保證將臨床實踐中大多數心力衰竭患者包含在內。研究要求在導入期收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），隨機分組時收縮壓≥95 mmHg，一方面希望盡量減少患者日后因低血壓而終止研究，另一方面，不管從以往進行的臨床試驗還是從真實世界來看，收縮壓＜100 mmHg的心力衰竭患者占比很小，因此本研究關于收縮壓的入選標準并未將廣泛的心力衰竭患者排除在外。此外，研究中NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級心力衰竭患者共占94%，與臨床實踐中患者構成比例相仿；患者已經按照指南接受了規范、必要的藥物以及心臟再同步治療（CRT）、植入式心臟轉復除顫器（ICD）等器械治療。這些入選和排除標準和患者特點確保并顯示了其研究人群的代表性。

其次，研究的亞組分析與總體分析獲益趨勢一致。PARADIGM-HF研究同時進行了多項亞組分析。基于基線LVEF水平的分層分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦降低心血管死亡或心力衰竭住院風險的作用覆蓋了各個水平LVEF的心力衰竭患者[17]。基于基線心功能分級的亞組分析顯示，不論對于NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級患者，還是NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級患者，沙庫巴曲纈沙坦均比依那普利更進一步減少患者心血管死亡或心力衰竭住院的復合終點以及全因死亡的次要終點。根據基線NT-proBNP水平將患者分層，沙庫巴曲纈沙坦較依那普利帶來的額外獲益依然存在于各層患者[18]。同樣，不同年齡組心力衰竭患者中都能見到沙庫巴曲纈沙坦比依那普利進一步降低復合終點及全因死亡的風險[19]。此外，不論背景治療如何，沙庫巴曲纈沙坦也都比依那普利給患者帶來更多獲益[20]。

第三，對各個終點事件的分析獲益趨勢一致。與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦不但顯著降低心力衰竭患者主要終點（心血管死亡或心力衰竭住院）、次要終點（全因死亡）的發生風險，對于其他一些探索性結局也同樣顯示出優勢，例如沙庫巴曲纈沙坦還能顯著減少心力衰竭患者因病情惡化而需門診強化治療，減少心力衰竭急診就診，減少心血管疾病住院和全因住院，降低因病情惡化而需重癥監護室（ICU）監護的幾率。綜合這些結果可以直觀得出PARADIGM-HF研究的臨床價值：每1 000例使用ACEI/ARB的心力衰竭患者換用沙庫巴曲纈沙坦，可減少心血管死亡或心力衰竭住院復合終點47例、心血管死亡31例、心力衰竭住院28例、全因住院37例、心力衰竭入院53次、全因入院111次。

此外，雖然使用沙庫巴曲纈沙坦使患者出現了較多的癥狀性低血壓，但多數不影響繼續治療；在引起血管性水腫方面沙庫巴曲纈沙坦與依那普利無顯著差異；而在腎損害、高鉀血癥、咳嗽等不良事件方面，沙庫巴曲纈沙坦的表現優于依那普利。這都提示沙庫巴曲纈沙坦可能比依那普利在臨床使用中更加安全。

5 PARADIGM-HF中國亞組分析

中國共有16家中心參與PARADIGM-HF研究，有353例患者進入意向分析，且無一人失訪。中國亞組分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療組比依那普利組呈現出更少發生心血管死亡或心力衰竭住院復合終點的趨勢（HR=0.95，95%CI：0.63～1.44），其中心血管死亡風險顯著降低（HR=0.73，95%CI：0.42-1.23），但首次心力衰竭住院率略高（HR=1.22，95%CI：0.73～2.03）。在減少首次全因住院和首次心血管原因住院方面，中國亞組結果與整體人群結果趨勢一致。對于次要終點，中國亞組沙庫巴曲纈沙坦治療患者呈現出更少發生全因死亡、更少發生心力衰竭癥狀和體力活動受限程度惡化的趨勢。

在安全性方面，中國亞組藥物平均日劑量和藥物平均暴露時間與整體人群相似；同樣的，沙庫巴曲纈沙坦治療的患者低血壓更多見，但無患者因此終止治療；沙庫巴曲纈沙坦組發生腎功能損害、咳嗽較少，且無血管性水腫出現。總之，中國亞組人群在藥物有效性、安全性、耐受性方面與整體人群相似。

6 小結

PARADIGM-HF研究在射血分數降低的心力衰竭患者中驗證了沙庫巴曲纈沙坦能夠比依那普利更有效降低心血管死亡或心力衰竭住院風險，亦能降低全因死亡風險，改善癥狀和體力，提高患者生活質量；同時，沙庫巴曲纈沙坦顯示出比依那普利更好的耐受性、安全性。而且中國亞組結果與整體人群結果基本一致。總體而言，研究人群的代表性、亞組分析與總體獲益趨勢一致性等特點保證了該研究的高質量和可推廣性。正如美國心力衰竭指南撰寫負責人Mariell Jessup教授所說，PARADIGM-HF研究為心力衰竭患者構筑了新的希望，未來沙庫巴曲纈沙坦有望在廣泛的心力衰竭人群中得到使用，即使是已經獲得最佳治療的心力衰竭患者[21]。

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